אסיה הקטנה, השוכנת בנקודת המפגש של אסיה ואירופה, הייתה הטריטוריה הפרסית הראשונה שנכבשה על ידי אלכסנדר הגדול. הצלחותיו במלחמותיו בחבל ארץ זה במשך השנה הראשונה למסעות כיבושיו שימשו במידה רבה מפתח להמשך משימתו בהכרעת הפרסים. התקופה ההלניסטית נמשכה באסיה הקטנה עד לכיבושה ההדרגתי בידי הרומאים, שהחל במאה ה-2 לפנה"ס והסתיים באמצע המאה ה-1 לפנה"ס.
הסיבות המדויקות לשאיפתו של אלכסנדר הגדול לצאת למסע לכיבוש האימפריה הפרסית נתונות לספקולציות. יש שטענו כי האמין בשליחות אלוהית לאיחוד העולם אשר הוטלה עליו, ויש שסברו כי היה מגלומן ותו לא. השערות אחרות טענו כי דובר ב"מסע נקמה בפרסים" בשל העוולות שחוללו ביוון בעת מלחמת פרס–יוון, או בשל רצח אביו, פיליפוס השני, שהושלך באופן רשמי לפתחם.
בשל נחיתות הצי של אלכסנדר, שהורכב מכ-160 ספינות והיה צפוי להתמודד נגד מאות ספינות פיניקיות ואחרות שעמדו לשירותו של הצבא הפרסי, בחר אלכסנדר להפנות את תשומת לבו לקרבות היבשתיים ולנשל את הפרסים מציים על ידי כיבוש נמליהם. בנוסף לכך חשש אלכסנדר מפלישה של שבטים תראקים מצפון ומהתמרדות של ערי יוון, וכן ביקש לסיים את המערכה בהקדם בשל עלותה הכספית. המפקד הפרסי ממנון הציע לסבך את אלכסנדר במלחמת גרילה ופשיטות קטנות, ואף להמריד את ערי יוון כנגדו תוך משיכתו למערכה ארוכה ומייגעת, אולם הפרסים לא שמעו להצעותיו וביקשו להכניע את אלכסנדר במלחמה מסורתית.
בשנת 334 לפנה"ס, כשאיתו 30,000 חיילים רגלים ו-5,000 פרשים, חצה אלכסנדר הגדול את ההלספונטוס (כיום מצר הדרדנלים) אל אסיה הקטנה. הנחיתה עברה בשלום והצי הפרסי החזק לא הפריע לה, מסיבה לא ברורה. אסיה הקטנה הורכבה ממחוזות פרסיים, שבאחדים מהם (במיוחד במערב) הייתה התרבות היוונית מושרשת היטב. איוניה, ובמידה פחותה גם קאריה, היו בעלות קשר חזק לתרבות זו. חלק מהערים היווניות ראו באלכסנדר משחרר מהעול הפרסי, ואחרות כמו הליקרנסוס, היא בודרום של ימינו, התנגדו לו ולהכנעתן נדרש מצור ממושך.
הקרב המשמעותי הראשון בין צבאו של אלכסנדר הגדול לצבא הפרסי היה קרב גרניקוס שהתחולל בשנת 334 לפנה"ס במישור טרואד, סמוך לאתר העיר טרויה בצפון מערב טורקיה של ימינו. ניצחונו בקרב זה, סייע לאלכסנדר לבסס את שלטונו בכל חלקה המערבי של אסיה הקטנה, ולהגיע עד שערי קיליקיה בכניסה הצפונית למישור צ'וקורובה (Çukurova), סמוך לעיר אדנה של ימינו.
בחודש נובמבר של שנת 333 לפנה"ס, אסף דריווש השלישי, מלך פרס, את הצבא הפרסי והדביק את אלכסנדר ליד נהר איסוס, סמוך לעיר איסכנדרון (İskenderun) שבדרום טורקיה של ימינו. דריווש השלישי לא שמע לעצת יועציו ופתח בקרב בשטח הררי שלא התאים לניצול היתרון המספרי ממנו נהנה. קרב איסוס בו נחל הצבא הפרסי תבוסה מוחלטת, היה הקרב האחרון שהתקיים על אדמת טורקיה של ימינו, וכיבוש אסיה הקטנה כולה (למעט מובלעות בהרי צפון אנטוליה) הסתיים בתוך כשנה בלבד.
אלכסנדר מת בשנת 323 לפנה"ס והשאיר אימפריה ענקית ליורשיו, הדיאדוכים, אשר נלחמו על השליטה בה. על אסיה הקטנה שלט אנטיגונוס מונופתלמוס וליסימאכוס קיבל לרשותו את תראקיה והקים בה את בירתו ליסימאכיה בשנת 309 לפנה"ס. מקץ 20 שנים סוערות של מאבקי כוח, מלחמות ותככים בלתי פוסקים, נערך בשנת 301 לפנה"ס קרב איפסוס בפריגיה שבמערב אסיה הקטנה. בקרב זה ניצב אנטיגונוס מונופתלמוס מול צבאות סלאוקוס הראשון וליסימאכוס. צבא אנטיגונוס נחל תבוסה מוחצת בקרב ואנטיגונוס עצמו נהרג. המנצחים חילקו ביניהם את השלל - סלאוקוס שלט במזרחה של אסיה הקטנה וליסימאכוס במערבה.
מצב זה נשמר עד קרב קורופדיום בשנת 281 לפנה"ס, שהתרחש בלידיה, כ-65 ק"מ צפונית-מזרחית לאיזמיר של ימינו. בקרב זה, שהיה האחרון במלחמות הדיאדוכים, הביס סלאוקוס הראשון את ליסימאכוס, שמצא בו את מותו, וממלכתו התמוטטה. על חורבותיה של ממלכת ליסימאכוס הוקמה ממלכה קטנה שמרכזה בעיר פרגמון (יוונית Πέργαμος, כיום ברגמה Bergama סמוך לאיזמיר), ואשר נשלטה על ידי השושלת האטלידית. ממלכה זו הקיפה את שטחיה של לידיה ואיוניה, ומאוחר יותר כללה גם חלקים מפריגיה. אחרון מלכי פרגמון אטלוס השלישי, ציווה עם מותו בלא יורש בשנת 133 לפנה"ס, להעבירה לשלטון הרפובליקה הרומית כדי להימנע ממלחמת ירושה או מכיבוש רומי כוחני. בתוך 4 שנים הכריעו הרומאים את הטוען לכתר והקימו במערב אנטוליה את הפרובינקיה "אסיה".
מהמאה ה-3 לפנה"ס עד הכיבוש הרומאי
תחת בית סלאוקוס
מרכזה ומזרחה של אסיה הקטנה נותרו בחזקת הממלכה הסלאוקית, אשר התקיימה עד שנת 63 לפנה"ס. מקימה של הממלכה, סלאוקוס הראשון, בנה את אחת מבירותיו באנטיוכיה, היא אנטקיה (Antakia) שעל נהר עאסי (אורונטס) בדרום טורקיה של ימינו. הממלכה הגיעה לשיא התפשטותה לאחר קרב קורופדיום בשנת 281 לפנה"ס, וסלאוקוס הראשון ביסס את השפעתו גם בחלקים ממערב אסיה הקטנה. שאיפותיו לכבוש גם את תראקיה הסתיימו עם רציחתו כאשר נחת על אדמת אירופה באותה שנה. עם זאת אחיזתה של הממלכה הענקית באסיה הקטנה הייתה שברירית. שבטים גאליים פלשו לאזור באמצע המאה ה-3 לפנה"ס והתיישבו בגלטיה במרכז אסיה הקטנה, תוך שהם מעניקים לה את שמם. לצידה של השושלת האטלידית מפרגמון, בת בריתם של הרומאים, התבססו מספר ממלכות חצי עצמאיות ברחבי אסיה הקטנה. קפדוקיה שבמרכז מערבה של אסיה הקטנה הכריזה על עצמה כממלכה עצמאית בסביבות שנת 250 לפנה"ס והייתה גם היא לבת בריתם של הרומאים. לאורך חופי הים השחור הוקמו פונטוס בצפון-מזרחה של אסיה הקטנה וביתיניה בצפון-מערבה. ממלכת ארמניה הוקמה בשנת 189 לפנה"ס סביב ימת ואן במזרח אנטוליה, והחלה גם היא לנגוס בשטחיה של הממלכה הסלאוקית לאורך מאה השנים שלאחר מכן.
אנטיוכוס השלישי אשר מלך בממלכה הסלאוקית בשנת 223 לפנה"ס בקירוב, הצליח לבסס שוב את שליטתו במרכז אסיה הקטנה החל בשנת 216 לפנה"ס. הוא נלחם כנגד שר הצבא הפורש אכאוס, והכריעו לאחר מצור על העיר סרדיס בשנת 213 לפנה"ס. עם זאת בשנת 197 לפנה"ס פלש אנטיוכוס השלישי ליוון והובס על ידי הרומאים בקרב תרמופילי בשנת 191 לפנה"ס. שנה לאחר מכן, התחולל הקרב המכריע בין צבאותיו של אנטיוכוס לבין הרומאים, הפעם סמוך למגנסיה בלידיה שבאסיה הקטנה. התבוסה בקרב מגנסיה חייבה את אנטיוכוס השלישי לכרות בשנת 188 לפנה"ס את שלום אפאמיאה המשפיל, שחייב את הסלאוקים לנטוש את כל השטחים שמצפון להרי הטאורוס, לשלוח בני ערובה לרומא כולל שני בניו של אנטיוכוס, לשלם לרומא פיצויי מלחמה, וכן הוגבל כוחם הצבאי. בכך הסתיימה השפעת הסלאוקים באסיה הקטנה רובה ככולה.
ממלכת פונטוס (יוונית Πόντος - "(ה)עיקרי") נוסדה בשנת 302 לפנה"ס על ידי מיתרידטס הראשון (יוונית Mιθριδάτης Α' Kτίστης - "מיתרידטס המייסד"), בנו של שליט פרסי שעשה בשירותיו של אנטיגונוס מונופתלמוס. ליבה של הממלכה השתרע לאורך חופי הים השחור, מזרחית לנהר הקיזילאירמאק, אך בשיאה כללה גם את קולכיס, וחלקים מביתיניה, פפלגוניה וארמניה הקטנה.
מלכה האחרון של פונטוס, מיתרידטס השישי, היה מאויביה המרים של הרפובליקה הרומית. הוא עלה לשלטון לאחר מאבקי ירושה מרים בינו לבין אימו ואחיו הצעיר בערך בשנת 111 לפנה"ס. בשנת 110 לפנה"ס פלש מיתרידטס לחצי האי קרים על פי בקשת ההתיישבויות היווניות שם. הוא הביס את הסקיתים שאיימו על מושבות אלו, והוכתר כמלך ממלכת בוספורוס.
במהלך מלכותו הגדיל את שטח ממלכתו עד למזרחה של יוון, ופתח בשלוש מלחמות כנגד הרומאים. מיתרידטס השישי הובס סופית בשנת 66 לפנה"ס על ידי גנאיוס פומפיוס מגנוס, אשר הפך את פונטוס לפרובינקיה רומית שנה לאחר מכן. מיתרידטס התאבד לאחר מכן עקב מרד שפרץ נגדו בהנהגת בנו, פארנקס השני. משעלה האחרון כל כס המלוכה, הוא ניצל את מלחמת האזרחים הרומית כדי לנסות להחזיר שטחים לממלכתו, אך ניגף בשנת 47 לפנה"ס בקרב זֵלה ליד טוקאט של ימינו. בעקבות קרב זה טבע יוליוס קיסר את האמרה "Veni, vidi, vici" (באתי, ראיתי, ניצחתי).
לפי הרודוטוס וסטראבון יישבו הביתינים, שבט ממוצא תראקי, בביתיניה שבצפון-מערב אסיה הקטנה, לאחר שגרשו משם או שיעבדו את המיסינים שקדמו להם ואשר לקחו חלק במלחמת טרויה. קרויסוס מלך לידיה השתלט על ביתיניה בתחילת המאה ה-6 לפנה"ס ובשנת 546 כבש אותה כורש והכלילה במחוז פריגיה. עם זאת, נראה כי כבר לפני פלישת אלכסנדר הגדול לאסיה הקטנה בשנת 334 לפנה"ס, הצליחו הביתינים לקיים מידה מסוימת של עצמאות. בשנת 297 לפנה"ס לקח לעצמו זיפיטיס (Zιπoιτης) או זיוויטיס (Zιβoιτης) את התואר מלך, ובנו ניקומדס הראשון הקים את בירתו בניקומדיה, היא איזמיט (İzmit) של ימינו. הממלכה שגשגה ושמרה על עצמאות עד שהוכרעה על ידי מיתרידטס השישי מלך פונטוס. הרומאים השיבו את מלכה האחרון של ביתיניה לשלטון, אך בשנת 74 לפנה"ס הוא מסר את ממלכתו מרצונו לידי הרפובליקה הרומית.
ממלכת ארמניה
ממלכת ארמניה העצמאית בשיאה בשנת 66 לפנה"ס
ממלכת ארמניה העצמאית התקיימה בין שנת 189 ו-66 לפנה"ס. הממלכה הוקמה סביב ימת ואן במזרח טורקיה, והגיעה עד ימת סוואן בארמניה של ימינו בצפון ועד ימת אורמיה באיראן בדרום. במערב הגיעה ממלכת ארמניה עד לרמת אנטוליה. הממלכה נשלטה בידי השושלת הארטקסית לאחר שזו נישלה את השושלת האורונטידית ששורשיה היו באוררטו בסוף המאה ה-7 או בתחילת המאה ה-6 לפנה"ס. לאחר שהסלאוקים ניגפו מפני הרומאים בקרב מגנסיה בשנת 190 לפנה"ס, מרד בהם גם ארטקסייס הראשון, מלכה הראשון של ממלכת ארמניה, ובהסכמת הרומאים הקים את ממלכתו. ארטקסייס שם לעצמו מטרה לאחד את כל האזורים דוברי הארמנית במסגרת ממלכתו, וייסד את בירתו בארטקסרטה (כיום ארטשט) בעמק נהר אראס.
בתקופתו של טיגרנס השני ("הגדול") התרחבה הממלכה דרומה על חשבון הממלכה הסלאוקית אל תוך סוריה והגיעה עד עכו בארץ ישראל תוך התעמתות קצרה עם בית חשמונאי. במזרח הגיעו הארמנים עד לים הכספי על חשבונם של הפרתים, ובמערב נמתחה השפעתם אל קפדוקיה וקיליקיה שלחופי הים התיכון. עם זאת, בשנת 66 לפנה"ס, ולאחר פחות מ-130 שנות עצמאות באה ממלכת ארמניה העצמאית אל קיצה. מיתרידטס השישי מפונטוס, קרוב משפחתו ובן בריתו של טיגרנס השני, מצא בארמניה מקלט מפני הרומאים אשר ניצלו עובדה זו להתעמת גם עם הארמנים. בשנת 69 לפנה"ס הובס טיגרנס השני על ידי הצבא הרומי ושלוש שנים לאחר מכן נכנע לצבאותיו של גנאיוס פומפיוס מגנוס. הוא המשיך והחזיק בכתר המלוכה עד מותו בשנת 55 לפנה"ס, וכך גם יורשיו, אך ארמניה הפכה למדינה למדינת חסות רומית.
קומגנה הייתה ממלכה הלניסטית עצמאית נוספת בדרום מרכזה של אסיה הקטנה, אשר הניפה את נס המרד נגד בית סלאוקוס בשנת 163 לפנה"ס. הממלכה הצליחה לשמור על עצמאותה משך 235 שנים עד שסופחה לאימפריה הרומית בשנת 72 לספירה. בתקופה זו הייתה חלק מהפרובינקיה הרומית של סוריה. בכך הייתה קומגנה יוצאת דופן מבין יתר הממלכות הקטנות באסיה הקטנה, והיא ידועה במיוחד במקדש הקבורה המגלומני שהקים מלכה אנטיוכוס הראשון תאוס על פסגת הר נמרוט.
