O núcleo inicial do museo foi unha colección de debuxos, gravados, libros antigos, moedas e medallas feitas por Prieto para axudar no ensino ao seu alumnado. Este xermolo da colección foi adquirido por Carlos III, quen o ampliou con novas compras e doazóns.[3]
En 1867, durante o reinado de Isabel II, espúxose por vez primeira ao público a colección orixinal do Museo da Casa da Moeda, no antigo edificio de ceca madrileña na praza de Colón. A exposición acadou a condición de permanente e mantívose alí ata 1964, cando se trasladou á localización actual na rúa Doctor Esquerdo.[3]
A Fábrica Nacional de Moeda e Timbre foi fundada en 1893 logo da fusión de dúas entidades: a Casa da Moeda e a Fábrica de Selos. Desde 1861, ambas as institucións compartiran o mesmo edificio na praza de Colón, malia seren independentes e teren administracións separadas.[3][4]