O ADP-ribosa cíclico, frecuentemente abreviado como ADPRc (en inglés cADPR), é un nucleótido de adenina cíclico (parecido ao AMP cíclico) que se pode describir como un ADP que está unido a unha ribosa adicional que se enlaza formando un ciclo coa adenina e co último fosfato do ADP. Por tanto, molécula ten dúas ribosas.
A ribosa adicional únese por enlace N-glicosídico establecido entre o carbono 5' de dita ribosa e o nitróxeno en posición 1 da adenina (que xa estaba enlazada polo nitróxeno en posición 9 á outra ribosa)[1][2]. O enlace glicosídico N1 é o que distingue a ADPRc da ADP-ribosa (ADPR), o seu análogo non cíclico, que leva a ribosa adicional só unida ao fosfato.
O ADPRc prodúcese a partir do NAD+ polo encima ADP-ribosil ciclase (co número EC 3.2.2.5) como parte dun sistema de segundo mensaxeiro.
Funcións
O ADPRc funciona como un mensaxeiro celular na sinalización celular por calcio.[3] É o modulador alostérico fisiolóxico do receptor de rianodina (RyR), que estimula a liberación de calcio inducida polo calcio a concentracións citosólicas baixas de Ca2+. A activación do RyR con altas concentracións de cafeína é debida en parte a que a cafeína parece que pode unirse tamén a dito receptor, mimetizando os efectos do ADPRc. Se a acción se realiza por unión directa do ADPRc ao RyR ou indirecta (por medio da unión con FKBP12.6) aínda se debate. Algúns informes suxiren que a unión do ADPRc produce FKBP12.6, o cal normalmente se une ao RyR2, facendo que se desactive o RYR2.
O ADPRc e o ADPR sintetízanse a partir do NAD+ polos encimas bifuncionais da familia proteica de CD38 (que tamén inclúe o CD157 ancorado a GPI e a ADP ribosil ciclase específica monofuncional do molusco Aplysia).[4][5][6] Os mesmos encimas poden tamén hidrolizar o ADPRc a ADPR. A catálise realízase por medio dun intermediato covalente. A reacción de hidrólise é inhibida polo ATP, o que fai que se acumule o ADPRc. A síntese e degradación do ADPRc polos encimas da familia de CD38 implica, respectivamente, a formación e a hidrólise dun enlace N1-glicosídico. En 2009, informouse do descubrimento do primeiro encima con capacidade de hidrolizar no ADPRc o enlace fosfoanhídrido, é dicir, o que se establece entre os dous grupos fosfato.[7]
Notas
- ↑ Lee HC, Walseth TF, Bratt GT, Hayes RN, Clapper DL (1989). "Structural determination of a cyclic metabolite of NAD+ with intracellular Ca2+-mobilizing activity". J. Biol. Chem. 264 (3): 1608–15. PMID 2912976.
- ↑ Lee HC, Aarhus R, Levitt D (1994). "The crystal structure of cyclic ADP-ribose". Nat. Struct. Biol. 1 (3): 143–4. PMID 7656029. doi:10.1038/nsb0394-143.
- ↑ Guse AH (2004). "Regulation of calcium signaling by the second messenger cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR)". Curr. Mol. Med. 4 (3): 239–48. PMID 15101682. doi:10.2174/1566524043360771.
- ↑ Prasad GS, McRee DE, Stura EA, Levitt DG, Lee HC, Stout CD (1996). "Crystal structure of Aplysia ADP-ribosyl cyclase, a homolog of the bifunctional ectozyme CD38". Nat. Struct. Biol. 3 (11): 957–64. PMID 8901875. doi:10.1038/nsb1196-957.
- ↑ Liu Q, Kriksunov IA, Graeff R, Munshi C, Lee HC, Hao Q (2005). "Crystal structure of the human CD38 extracellular domain". Structure 13 (9): 1331–9. PMID 16154090. doi:10.1016/j.str.2005.05.012.
- ↑ Guse AH (2004). "Biochemistry, biology, and pharmacology of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR)". Curr. Med. Chem. 11 (7): 847–55. PMID 15078169. doi:10.2174/0929867043455602.
- ↑ Canales J, Fernández A, Rodrigues JR, Ferreira R, Ribeiro JM, Cabezas A, Costas MJ, Cameselle JC (2009). "Hydrolysis of the phosphoanhydride linkage of cyclic ADP-ribose by the Mn2+-dependent ADP-ribose/CDP-alcohol pyrophosphatase". FEBS Lett. 583 (10): 1593–8. PMID 19379742. doi:10.1016/j.febslet.2009.04.023.
Véxase tamén
Outros artigos
Ligazóns externas
The web page of Dr. Hon Cheung Lee, the discoverer of cyclic ADP-ribose.
Cyclic ADP-ribose and NAADP. The first book on these two second messengers.
