Il commence sa carrière en 2009 en karting. Il participe à son premier championnat de France de karting en 2013 où il finit deuxième. Il participe de 2014 à 2016 aux championnats WSK, FIA Europe et FIA Monde et au Championnat d'Allemagne DKN.
En 2015 et 2016, il est vice-champion de WSK Final Cup, vice-champion DKN en OK-Junior et 9e au Championnat du monde FIA à Bahreïn.
En 2017, l'écurie R-ace GP le recrute pour participer à la Formule Renault NEC, et en parallèle il intègre l'Auto Sport Académie au championnat de France F4.
Il connait des problèmes de santé en 2017, mais en 2018 il gagne de nombreuses courses dont celle de Monaco. En 2019, il se dirige vers la F3 japonaise, mais se blesse en cours de saison et reprend le championnat en cours de saison.
En 2019, à l'issue des 8 Heures de Bahreïn, un « rookie-test » est organisé sur ce même circuit. Il fait alors ses débuts au volant d'un prototype pour l'écurie néerlandaise Racing Team Nederland[5].
En 2020, à la suite du retrait d’Alexandre Cougnaud et à la suite d'un essai positif à l'issue du Castellet 240 2020 avec l'écurie Graff, Charles Milesi est engagé par cette écurie aux 24 Heures du Mans au volant d'une Oreca 07 dans la catégorie LMP2 avec comme copilotes le français Vincent Capillaire et l'australien James Allen[6],[7]. Pour cette première participation, la voiture est éliminée en raison d'une sortie de piste dans la dernière heure de course lorsque James Allen est au volant. Puis, à la suite du retrait du pilote mexicain Mémo Rojas[8], Milesi intègre l'écurie américaine DragonSpeed USA afin de participer aux 4 Heures de Monza[9], où il finit en 3e position. À la suite d'un problème de hauteur du diffuseur (non conforme), la voiture est disqualifiée à l'issue de la course[10]. Milesi finit son année en participant à la finale de la Michelin Le Mans Cup au sein de l'écurie CD Sport au volant d'une Ligier JS P320[11].