De 1991 à 1993, elle est secrétaire adjointe à l’Agriculture.
En 1993, elle rejoint le groupe Patton, Boggs & Blow ainsi que la direction de Calgene, le plus grand producteur de fruits et légumes et la première compagnie à commercialiser les aliments génétiquement modifiés.
En 1995, elle est nommée secrétaire à l'Agriculture de l'État de Californie.
De 1999 à 2001, elle est avocate spécialisée dans les problèmes alimentaires.
Secrétaire à l’Agriculture
Le , le nouveau président George W. Bush la nomme dans son administration en tant que secrétaire à l’Agriculture. Elle est la première femme à occuper ce poste.
Elle a à traiter des problèmes d'encéphalopathie spongiforme bovine, des barrières commerciales à l'encontre des aliments génétiquement modifiés et des exportations. La grande industrie alimentaire lui est très reconnaissante pour son action au contraire des mouvements écologistes ou des petits exploitants agricoles, notamment à cause de sa gestion de la crise des vaches folles en provenance du Canada ou de son accointance avec les grands groupes alimentaires[réf. nécessaire].
En novembre 2004, après la réélection de George W. Bush, elle annonce sa démission.
Directrice générale de l'UNICEF
En , Kofi Annan, le secrétaire général de l'ONU la nomme au poste de directrice générale du Fonds des Nations unies pour l'enfance (UNICEF). Elle entre en fonction à ce poste en . Elle reste à ce poste jusqu'.
