Né le à Pittsburgh et orphelin, il est adopté en 1951.
Diplômé en droit en 1975, Tom Vilsack exerce la profession d'avocat à Mount Pleasant, la ville natale de son épouse, dans l'Iowa, État agricole du Midwest. En 1987, il est élu maire de Mount Pleasant, une ville de 8 751 habitants.
En 1992, il est élu au Sénat de l'État de l'Iowa, où il est reconnu pour son investissement en tant que législateur dans des réformes en matière sociale et de santé.
En 1998, après 16 années en poste, le gouverneur républicainTerry Branstad décide de ne pas se représenter. Profitant de l'occasion à ne pas avoir à l'affronter, Tom Vilsack se présente à la candidature démocrate.
Gouverneur, il continue sur la politique sociale qu'il avait soutenu en tant que législateur. Il augmente de 300 % le nombre d'enfants couverts par l'assurance de santé et fait réduire les prix des médicaments pour les plus âgés.
En , il reçoit le prix de la Biotechnology Industry Organization comme « gouverneur de l'année » pour son support de la recherche en biotechnologie[1]. En 2002, il est réélu contre le candidat républicain Doug Gross.
Il s'investit dans la création d'emplois de la nouvelle économie et dégage des fonds nécessaires dans ce sens mais doit aussi faire face à des déficits budgétaires qui se creusent à la suite de la baisse des ressources fiscales. Il a la réputation d'être un démocrate « taxeur » et dépensier. Les dépenses budgétaires ont augmenté de 8 % par an durant ses deux premières années de mandat.
En 2000 et 2004, le nom de Tom Vilsack est souvent évoqué pour la candidature démocrate à la vice-présidence mais à chaque fois, il lui est préféré une autre personnalité.
Le , il renonce officiellement à cette investiture. Il est le premier à se lancer dans la course, annonçant ses intentions le . Cependant, après avoir quitté son poste de gouverneur en janvier et sillonné le pays, il reconnaît avoir du mal à faire le poids face à ses principaux rivaux, Hillary Clinton, Barack Obama et John Edwards, ne réussissant qu'à réunir qu'un peu plus d'1,4 million de dollars pour une campagne qui devrait, selon les experts, coûter quelque 20 millions aux candidats d'ici à .
Malgré son retrait, il reste un élément non négligeable de la campagne. Très engagé dans les énergies alternatives et la lutte contre le réchauffement climatique, Tom Vilsack est également l'un des plus virulents des candidats démocrates à réclamer le retrait d'Irak.
Tom Vilsack et le ministre des Sciences et Technologies chinois Wan Gang à Pékin, en .
En , le président élu Barack Obama annonce qu'il le choisit pour être le secrétaire à l'Agriculture dans sa prochaine administration. Il est confirmé à ce poste par le Sénat fédéral le , et restera à ce poste jusqu'en 2017, restant donc titulaire du poste durant les deux mandats de ce dernier.
Pendant la présidence Trump à partir de 2017, il rejoint l'industrie comme PDG du lobby laitier (U.S. Dairy Export Council), période pendant laquelle la controversée Biotechnology Industry Organization l'élit « dirigeant de l'année » - gagnant du même coup chez certains militants écologistes le sobriquet de « Mr. Monsanto »[3].
Ancien lobbyiste pour l’industrie laitière, il gagnait un million de dollars par an pour cette activité. En 2016, Bernie Sanders, figure de l'aile gauche des démocrates, lui reproche d’avoir empêché l'adoption une loi qui exigeait un affichage strict des OGM sur les étiquettes des produits. Il lui est également reproché d'avoir permis aux abattoirs de volailles de remplacer des inspecteurs de l’État par des employés payés par leur entreprise pour contrôler leur production[9].
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