Politikan hasi aurretik irakasle aritu zen lanean. 1955ean Biltzar Legegileko kide hautatu zuten, eta 1960an Kenyako Batasun Demokratikoaren Batasuna alderdiko buru. Baina Hezkuntzako (1961-1962) eta Administrazioko ministro (1962-1964) izan ondoren, gobernuko alderdiarekin bat egin zuen Moik, Kenyako Afrikar Batasun Nazionala alderdiarekin hain zuzen. Barne-ministro izan zen, harik eta 1967an lehendakariorde izendatu zuten arte.
Jomo Kenyatta presidentea hil ondoren, Moi izan zen haren ondorengoa. 1982ko ekainean, alderdi bakarreko erregimen politikoa ezarri zuen Kenyan, eta urte horretan bertan izan zen estatu-kolpearen saioa eragotzi zuen. 1983an eta 1988an berriz ere presidente hautatu zuten. 1992an alderdi anitzeko lehenengo hauteskundeak ospatu ziren Kenyan, eta Moik gehiengoa lortu zuen; hauteskunde haietan iruzurra izan zela salatu zuen oposizioak, eta horren ondorioz, borroka larriak izan ziren etnien artean. Garai horretan pribatizazioetan oinarritu zen Moiren politika.
1997an berriz ere hauteskundeak irabazi zituen. Agintaldi hori izan zuen Moik azkena, Kenyan ezin baita hiru agintaldiz baino gehiagoz izan lehendakari. Hortaz, 1978tik 2002ra izan zen Kenyako lehendakaria, eta 2002an Mwai Kibaki izan zen Kenyako lehendakari berria.
