Δρεπανοκυτταρική νόσος

Δρεπανοκυτταρική νόσος
Το σχήμα (Α) δείχνει κανονικά ερυθρά αιμοσφαίρια που ρέουν ελεύθερα μέσω των φλεβών. Το ένθετο δείχνει μια εγκάρσια τομή ενός κανονικού ερυθροκυττάρου με κανονική αιμοσφαιρίνη. Το σχήμα (Β) δείχνει ανώμαλα, δρεπανοειδή ερυθροκύτταρα που κολλούν στο σημείο διακλάδωσης σε μια φλέβα. Η ένθετη εικόνα δείχνει ένα εγκάρσιο τμήμα ενός δρεπανοκυττάρου με μεγάλους πολυμερισμένους κλώνους δρεπανοκυτταρικής αιμοσφαιρίνης (HbS) που εκτείνονται και παραμορφώνουν το σχήμα του κυττάρου που δείχνει σαν δρεπάνι.
ΣυνώνυμοΔρεπανοκυττάρωση, δρεπανοκυτταρική αναιμία
ΕιδικότηταΑιματολογία
ΣυμπτώματαΠόνοι, αναιμία, δακτυλίτιδα (διόγκωση χεριών και ποδιών), βακτηριακές λοιμώξεις, εγκεφαλικό επεισόδιο[1]
ΕπιπλοκέςΧρόνιος πόνος[2]
Συνήθης έναρξηΣε ηλικία 5-6 μηνών[1]
ΑίτιαΓενετικές[3]
Διαγνωστική μέθοδοςΕξετάσεις αίματος[4]
ΘεραπείαΕμβολιασμός, αντιβιοτικά, υψηλή πρόσληψη υγρών, προσθήκη φολικού οξέος, αναλγητικά, μεταγγίσεις αίματος[5][6]
ΠρόγνωσηΠροσδόκιμο επιβίωσης 40–60 έτη (αναπτυγμένος κόσμος)[2]
Νοσηρότητα4,4 εκατομμύρια (2015)[7]
Θνησιμότητα114.800 (2015)[8]
Ταξινόμηση

Δρεπανοκυτταρική νόσος ή δρεπανοκυττάρωση είναι μια ομάδα ασθενειών του αίματος που συνήθως κληρονομείται από τους γονείς ενός ατόμου.[2] Ο πιο συνηθισμένος τύπος είναι γνωστός ως δρεπανοκυτταρική αναιμία.[2] Έχει ως αποτέλεσμα μια ανωμαλία στην πρωτεΐνη που μεταφέρει το οξυγόνο την αιμοσφαιρίνη και βρίσκεται στα ερυθροκύτταρα.[2] Αυτό οδηγεί σε δύσκαμπτο δρεπανοειδές σχήμα κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες.[2] Τα προβλήματα στη δρεπανοκυτταρική νόσο ξεκινούν συνήθως μεταξύ της ηλικίας των 5 και 6 μηνών.[1] Μπορούν να αναπτυχθούν προβλήματα υγείας, όπως κρίσεις πόνου ("δρεπανοκυτταρική κρίση (sickle cell crisis")), αναιμία, δακτυλίτιδα (διόγκωση των χεριών και των ποδιών), βακτηριακές λοιμώξεις και εγκεφαλικό επεισόδιο.[1] Μπορεί να αναπτυχθεί χρόνιος πόνος καθώς γερνάν τα άτομα.[2] Ο μέσος όρος προσδόκιμου ζωής στις ανεπτυγμένες χώρες είναι 40 έως 60 έτη.[2]

Η δρεπανοκυτταρική νόσος εμφανίζεται όταν ένα άτομο κληρονομεί δύο ανώμαλα αντίγραφα του γονιδίου της αιμοσφαιρίνης, ένα από κάθε γονέα.[3] Αυτό το γονίδιο εμφανίζεται στο 11ο χρωμόσωμα.[9] Υπάρχουν αρκετοί υποτύποι, ανάλογα με την ακριβή μετάλλαξη σε κάθε γονίδιο αιμοσφαιρίνης.[2] Μια προσβολή μπορεί να προκληθεί από αλλαγές θερμοκρασίας, άγχος, αφυδάτωση και μεγάλο υψόμετρο.[1] Άτομα με ένα μόνο ανώμαλο αντίγραφο δεν έχουν συνήθως συμπτώματα και λέγεται ότι έχουν δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό (sickle cell trait).[3] Τέτοια άτομα αναφέρονται επίσης ως γενετικοί φορείς (Genetic carriers)].[5] Η διάγνωση γίνεται με εξετάσεις αίματος και κάποιες χώρες ελέγχουν όλα τα μωρά κατά τη γέννηση για την ασθένεια.[4] Η διάγνωση είναι επίσης εφικτή κατά την εγκυμοσύνη.[4]

Η φροντίδα για άτομα με δρεπανοκυτταρική νόσο μπορεί να περιλαμβάνει πρόληψη της λοίμωξης με εμβολιασμό και αντιβιοτικά, υψηλή λήψη υγρών, προσθήκη φυλλικού οξέος και παυσίπονα (pain medication).[5][6] Άλλα μέτρα μπορούν να περιλαμβάνουν μετάγγιση αίματος και το φάρμακο υδροξυκαρβαμίδιο (υδροξυουρία).[6] Μικρό ποσοστό ατόμων μπορεί να θεραπευτεί με μεταμόσχευση κυττάρων μυελού των οστών.[2]

Έως το 2015, περίπου 4,4 εκατομμύρια πάσχουν από δρεπανοκυτταρική αναιμία, ενώ 43 επιπλέον εκατομμύρια είναι φορείς δρεπανοκυττάρωσης.[7][10] Περίπου το 80% των περιπτώσεων της δρεπανοκυτταρικής νόσου πιστεύεται ότι συμβαίνουν στην Υποσαχάρια Αφρική.[11] Εμφανίζεται επίσης σχετικά συχνά σε τμήματα της Ινδίας, της Αραβίας και μεταξύ ατόμων αφρικανικής προέλευσης που ζουν σε άλλα μέρη του κόσμου.[12] Το 2015, συνέβησαν 114.800 θάνατοι περίπου.[8] Η πάθηση πρωτοπεριγράφτηκε στην ιατρική βιβλιογραφία από τον Αμερικανό γιατρό James B. Herrick το 1910.[13][14] Το 1949, προσδιορίστηκε η γενετική μετάδοση από τους E. A. Beet και J. V. Neel.[14] Το 1954, περιγράφηκε η προστατευτική επίπτωση ως προς την ελονοσία των φορέων της δρεπανοκυτταρικής νόσου.[14]

Ενδείξεις και συμπτώματα

Δρεπανοκυτταρική αναιμία
Δρεπανοκύτταρα στο ανθρώπινο αίμα: Κανονικά ερυθροκύτταρα και δρεπανοειδή κύτταρα.
Κανονικά ερυθροκύτταρα δίπλα σε δρεπανοειδή κύτταρα, χρωματισμένη εικόνα ηλεκτρονικού μικροσκοπίου σάρωσης.

Ενδείξεις της δρεπανοκυτταρικής νόσου ξεκινούν συνήθως στην πρώιμη παιδική ηλικία. Η σοβαρότητα των συμπτωμάτων μπορεί να ποικίλλει από άτομο σε άτομο.[15] Η δρεπανοκυτταρική νόσος μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες οξείες και χρόνιες επιπλοκές, αρκετές από τις οποίες έχουν υψηλό ποσοστό θνησιμότητας.[16]

Δρεπανοκυτταρική κρίση

Ο όρος δρεπανοκυτταρική κρίση (sickle cell crisis ή sickling crisis) μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να περιγράψει αρκετές ανεξάρτητες οξείες κρίσεις που συμβαίνουν σε ασθενείς με SCD. Η SCD καταλήγει σε αναιμία και κρίσεις που μπορεί να είναι πολλών τύπων συμπεριλαμβανομένης της αγγειοαποφρακτικής κρίσης (vaso-occlusive crisis), της απλαστικής κρίσης (aplastic crisis), της κρίσης εγκλωβισμού, της αιμολυτικής κρίσης και άλλων. Τα περισσότερα επεισόδια των δρεπανοκυτταρικών κρίσεων διαρκούν μεταξύ πέντε και επτά ημερών.[17] Αν και λοιμώξεις, αφυδάτωση και οξέωση (που όλες τους ευνοούν την δρεπανοκυττάρωση) μπορούν να δράσουν ως εκκινητές, στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν έχει ταυτοποιηθεί προδιαθεσική αιτία.[18]

Αγγειοαποφρακτική κρίση

Η αγγειοαποφρακτική κρίση (vaso-occlusive crisis) προκαλείται από δρεπανοειδή ερυθροκύτταρα που εμποδίζουν τριχοειδή και περιορίζουν τη ροή του αίματος σε ένα όργανο με αποτέλεσμα ισχαιμία (ischemia), πόνο, νέκρωση και συχνά βλάβη του οργάνου. Η συχνότητα, η σοβαρότητα και η διάρκεια αυτών των κρίσεων ποικίλλει πολύ. Επώδυνες κρίσεις αντιμετωπίζονται με ενυδάτωση, αναλγητικά (analgesics) και μετάγγιση αίματος. H διαχείριση του πόνου απαιτεί οπιοειδή χορήγηση σε κανονικά διαστήματα μέχρι να κατακαθίσει η κρίση. Για ηπιότερες κρίσεις, μια υποομάδα ασθενών λαμβάνει μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (nonsteroidal anti-inflammatory drugs ή NSAIDs) όπως δικλοφενάκη (diclofenac) ή ναπροξένη (naproxen). για πιο σοβαρές κρίσεις, απαιτείται για τους περισσότερους ασθενείς οι περισσότεροι ασθενείς νοσοκομειακή περίθαλψη για ενδοφλέβια οπιοειδή· συνήθως χρησιμοποιούνται σε αυτήν την περίπτωση συσκευές ασθενοελεγχόμενης αναλγησίας (patient-controlled analgesia). Αγγειοαποφρακτική κρίση που περιλαμβάνει όργανα όπως το πέος[19] ή οι πνεύμονες θεωρούνται ως επείγουσες και αντιμετωπίζονται με μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Συνιστάται η σπειρομετρία έναυσης (Incentive spirometry), μια τεχνική που ενθαρρύνει τη βαθιά εισπνοή για να ελαχιστοποιηθεί η ανάπτυξη ατελεκτασίας.[20]

Κρίση εγκλωβισμού σπλήνα (Splenic sequestration crisis)

Λόγω των στενών αγγείων του και της λειτουργίας καθαρισμού ελαττωματικών ερυθροκυττάρων, ο σπλήνας προσβάλλεται συχνά.[21] Συνήθως εμφράσσεται πριν το τέλος της παιδικής ηλικίας σε άτομα που πάσχουν από δρεπανοκυτταρική αναιμία. Αυτή η βλάβη του σπλήνα αυξάνει τον κίνδυνο λοίμωξης από περικλειόμενους οργανισμούς·[22][23] συνιστώνται προληπτικά αντιβιοτικά και εμβολιασμοί για όσους λείπει η κατάλληλη λειτουργία του σπλήνα.

Οι κρίσεις σπληνικού εγκλωβισμού είναι οξείες, επώδυνες μεγεθύνσεις του σπλήνα, που προκαλούνται από ενδοσπληνική παγίδευση των ερυθροκυττάρων και καταλήγουν σε απότομη πτώση στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης με πιθανότητα υπογκαιμικής καταπληξίας. Οι κρίσεις εγκλωβισμού θεωρούνται επείγουσες. Εάν δεν αντιμετωπιστούν, οι ασθενείς μπορεί να πεθάνουν μέσα σε 1-2 ώρες λόγω κυκλοφορικής ανεπάρκειας. Η διαχείριση είναι υποστηρικτική, με μετάγγιση αίματος, κάποιες φορές. Αυτές οι κρίσεις είναι παροδικές: συνεχίζονται για 3-4 ώρες και μπορεί να διαρκέσουν μια ημέρα.[24]

Οξύ θωρακικό σύνδρομο

Το οξύ θωρακικό σύνδρομο (Acute chest syndrome ή ACS) ορίζεται από δύο τουλάχιστον από τις ακόλουθες ενδείξεις ή συμπτώματα: θωρακικός πόνος, πυρετός, πνευμονικό διήθημα ή εστιακή ανωμαλία, αναπνευστικά συμπτώματα, ή υποξαιμία.[25] Είναι η δεύτερη πιο συνηθισμένη επιπλοκή και είναι υπεύθυνη για το 25% περίπου των θανάτων σε ασθενείς με SCD. Οι περισσότερες περιπτώσεις εμφανίζονται με αγγειοαποφρακτικές κρίσεις και στη συνέχεια αναπτύσσουν ACS.[26][27] Παρόλα αυτά, περίπου το 80% των ασθενών έχουν αγγειοαποφρακτικές κρίσεις κατά το ACS.

Απλαστική κρίση

Οι απλαστικές κρίσεις είναι οξείες επιδεινώσεις της βασικής αναιμίας του ασθενούς, παράγοντας ωχρή εμφάνιση, ταχυκαρδία και κόπωση. Αυτή η κρίση κανονικά προκαλείται από παρβοϊούς B19, που επηρεάζουν άμεσα την ερυθροποίηση εισβάλλοντας στα πρόδρομα ερυθροκύτταρα, πολλαπλασιάζονται και τα καταστρέφουν.[28] Η λοίμωξη με παρβοϊούς αποτρέπει σχεδόν πλήρως την παραγωγή ερυθροκυττάρων για 2-3 ημέρες. Σε κανονικά άτομα, αυτό έχει μικρή επίπτωση, αλλά η ζωή των πιο μικρών ερυθροκυττάρων των ασθενών με SCD καταλήγει σε απότομη, απειλητική κατάσταση για τη ζωή. Οι αριθμοί των δικτυοερυθροκυττάρων, πέφτουν δραματικά κατά την ασθένεια (προκαλώντας δικτυοκυτταροπενία (reticulocytopenia)) και η γρήγορη μετατροπή των ερυθροκυττάρων οδηγεί σε πτώση της αιμοσφαιρίνης. Αυτή η κρίση παίρνει από 4 ημέρες μέχρι μια εβδομάδα για να εξαφανιστεί. Οι περισσότεροι ασθενείς μπορούν να το διαχειριστούν με υποστήριξη· κάποιοι χρειάζονται μετάγγιση αίματος.[29]

Αιμολυτική κρίση

Οι αιμολυτικές κρίσεις είναι οξείες επιταχυνόμενες πτώσεις στα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης. Τα ερυθροκύτταρα καταρρέουν με γρηγορότερους ρυθμούς. Αυτό είναι ιδιαίτερα συνηθισμένο σε ασθενείς με συνυπάρχοντα κυαμισμό (ανεπάρκεια G6PD).[30] Η διαχείριση είναι υποστηρικτική, κάποιες φορές με μεταγγίσεις αίματος.[20]

Άλλες κρίσεις

Μια από τις πιο πρώιμες κλινικές εκδηλώσεις είναι η δακτυλίτιδα (dactylitis), που παρουσιάζεται από την ηλικία των 6 μηνών και μπορεί να εμφανιστεί σε παιδιά με χαρακτηριστικό δρεπανοκυττάρου.[31] Η κρίση μπορεί να διαρκέσει μέχρι έναν μήνα.[32] Ένας άλλος αναγνωρίσιμος τύπος δρεπανοκυτταρικής κρίσης, το οξύ θωρακικό σύνδρομο, χαρακτηρίζεται από πυρετό, πόνο στο στήθος, δυσκολία αναπνοής και πνευμονικό διήθημα σε ακτινογραφία θώρακος. Με δεδομένο ότι η πνευμονία και η δρεπανοκυττάρωση στον πνεύμονα μπορούν να παραγάγουν και οι δύο αυτά τα συμπτώματα, ο ασθενής αντιμετωπίζεται και για τις δύο καταστάσεις.[33] Μπορεί να ενεργοποιηθεί από επώδυνη κρίση, αναπνευστική λοίμωξη, εμβολισμό μυελού των οστών, ή ενδεχομένως από ατελεκτασία, οπιούχο χορήγηση, ή εγχείριση. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν αιματοποιητικά έλκη.[34]

Γενετική

Η δρεπανοκυτταρική νόσος κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.
Κατανομή του χαρακτηριστικού ερυθροκυττάρου, που εμφανίζεται με ροζ και πορφυρό
Ιστορική κατανομή της ελονοσίας (μη ενδημική πια στην Ευρώπη), που εμφανίζεται με πράσινο
Σύγχρονη κατανομή της ελονοσίας

Κανονικά, οι άνθρωποι έχουν αιμοσφαιρίνη Α, που αποτελείται από δύο αλυσίδες άλφα και δύο βήτα, αιμοσφαιρίνη Α2, που αποτελείται από δύο αλυσίδες άλφα και δύο δέλτα και αιμοσφαιρίνη F, που αποτελείται από δύο αλυσίδες άλφα και δύο γάμμα στο σώμα τους. Από αυτούς τους τρεις τύπους, η αιμοσφαιρίνη F επικρατεί μέχρι την ηλικία των έξι εβδομάδων περίπου. Κατόπιν, επικρατεί η αιμοσφαιρίνη A σε όλη τη ζωή.[35] Σε άτομα που διαγιγνώσκονται με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, τουλάχιστον μία από τις υπομονάδες σφαιρίνης-β στην αιμοσφαιρίνη Α αντικαθίσταται με αυτή που είναι γνωστή ως αιμοσφαιρίνη S. Στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, μια συνηθισμένη μορφή του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου η αιμοσφαιρίνη S αντικαθιστά και τις δύο υπομονάδες β-σφαιρίνης στην αιμοσφαιρίνη.[15]

Οι καταστάσεις δρεπανοκυττάρου έχουν ένα αυτοσωμικό υπολειπόμενο μοτίβο κληρονομικότητας από τους γονείς.[36] Οι τύποι αιμοσφαιρίνης που έχει ένα άτομο στα ερυθροκύτταρα εξαρτάται από τα γονίδια αιμοσφαιρίνης που κληρονόμησε από τους γεννήτορές του. Εάν ο ένας γονέας έχει δρεπανοκυτταρική αναιμία και ο άλλος έχει δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό, τότε το παιδί έχει 50% πιθανότητα να έχει δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο και 50% πιθανότητα να έχει δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό. Όταν και οι δυο γονείς φέρουν δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό, το παιδί έχει 25% πιθανότητα να έχει δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο· 25% να μην φέρει κανένα δρεπανοκυτταρικό αλληλόμορφο και 50% να έχει την ετερόζυγη κατάσταση.[37]

Η μετάλλαξη του γονιδίου του δρεπανοκυττάρου εμφανίστηκε αυτόματα σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές, όπως προτείνεται από την ανάλυση της περιοριστικής ενδονουκλεάσης. Αυτές οι παραλλαγές είναι γνωστές ως Καμερούν, Σενεγάλης, Μπενίν, Μπαντού και Σαουδική Αραβία. Η κλινική τους σπουδαιότητα οφείλεται στο ότι κάποιες συσχετίζονται με υψηλότερα επίπεδα HbF, π.χ., οι παραλλαγές Σενεγάλης και Σαουδικής Αραβίας και τείνουν να έχουν πιο ήπιο σύνδρομο.[38]

Το ελαττωματικό γονίδιο είναι μία μόνο μετάλλαξη νουκλεοτιδίου (το κωδικόνιο GAG αλλάζει σε GTG) στο γονίδιο της β-σφαιρίνης, που καταλήγει σε γλουταμινικό οξύ (E/Glu) που υποκαθίσταται από βαλίνη (V/Val) στο 6.[39][note 1] Η αιμοσφαιρίνη S με αυτήν τη μετάλλαξη αναφέρεται ως HbS, αντίθετα από την κανονική HbA των ενηλίκων. Αυτή είναι κανονικά μια καλοήθης μετάλλαξη, που δεν προκαλεί εμφανή αποτελέσματα στη δευτεροταγή, τριτοταγή ή τεταρτοταγή δομή της αιμοσφαιρίνης σε συνθήκες κανονικής συγκέντρωσης οξυγόνου. Όμως, σε χαμηλή συγκέντρωση οξυγόνου η HbS πολυμερίζεται και σχηματίζει ινώδη ιζήματα επειδή η δεόξυ μορφή της αιμοσφαιρίνης αποκαλύπτει ένα υδρόφοβο κομμάτι της πρωτεΐνης μεταξύ των ελίκων E και F (Phe 85, Leu 88).[40]

Σε ετερόζυγα άτομα ως προς την HbS (φορείς της δρεπανοκυτταρικής αιμοσφαιρίνης), τα προβλήματα πολυμερισμού είναι μικρά επειδή το κανονικό αλληλόμορφο γονίδιο μπορεί να παραγάγει το μισό της αιμοσφαιρίνης. Σε ετερόζυγα άτομα ως προς HbS, η παρουσία πολυμερών μεγάλης αλυσίδας της HbS παραμορφώνει το σχήμα του ερυθροκυττάρου από ομαλό σχήμα μορφής ντόνατ σε ανομοιόμορφο και γεμάτο ακίδες, καθιστώντας το εύθραυστο και ευάλωτο σε ρήξη μέσα σε τριχοειδή αγγεία. Οι φορείς έχουν συμπτώματα μόνο εάν στερούνται οξυγόνου (π.χ., κατά την αναρρίχηση σε βουνό) ή σε σοβαρή αφυδάτωση.

Το γονίδιο HBB (υπεύθυνο για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία) βρίσκεται στον βραχύ βραχίονα (p) του χρωμοσώματος 11 στη θέση 15.5.

Το αλληλόμορφο γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία μπορεί να βρεθεί στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 11, πιο συγκεκριμένα στο 11p15.5. Άτομο με ελαττωματικό γονίδιο και από τον πατέρα του και από τη μητέρα του αναπτύσσει τη νόσο· άτομο με ένα ελαττωματικό και ένα υγιές αλληλόμορφο παραμένει υγιές, αλλά μπορεί να μεταβιβάσει την ασθένεια και είναι γνωστό ως φορέας ή ετεροζυγωτό. Οι ετεροζυγωτοί μπορεί ακόμα να προσβληθούν από ελονοσία, αλλά τα συμπτώματά τους είναι γενικά λιγότερο σοβαρά.[41]

Λόγω του προσαρμοστικού πλεονεκτήματος των ετεροζυγωτών, η ασθένεια εξακολουθεί να είναι επικρατούσα, ειδικότερα μεταξύ ατόμων με πρόσφατους προγόνους από περιοχές που έχει κτυπήσει ελονοσία, όπως η Αφρική, η Μεσόγειος, η Ινδία και η Μέση Ανατολή.[42] Η ελονοσία ήταν ιστορικά ενδημική στη Νότιο Ευρώπη, αλλά θεωρείται εξαφανισμένη από τα μέσα του 20ου αιώνα, με την εξαίρεση σπάνιων σποραδικών περιπτώσεων.[43]

Το παράσιτο της ελονοσίας έχει περίπλοκο κύκλο ζωής και περνά τμήμα του κύκλου στα ερυθροκύτταρα. Σε έναν φορέα, η παρουσία του παρασίτου της ελονοσίας προκαλεί την πρόωρη ρήξη των ερυθροκυττάρων με ελαττωματική αιμοσφαιρίνη, καθιστώντας αδύνατη την αναπαραγωγή του παρασίτου πλασμώδιο. Επιπλέον, ο πολυμερισμός της Hb επηρεάζει την ικανότητα του παρασίτου να πέψει την Hb από την αρχή. Συνεπώς, σε περιοχές όπου η ελονοσία είναι πρόβλημα, οι πιθανότητες επιβίωσης των ατόμων αυξάνονται εάν φέρουν το το δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό (επιλογή για το ετεροζυγωτό).

Στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, χωρίς ενδημική ελονοσία, η επικράτηση της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας μεταξύ ατόμων καταγόμενων από την Αφρική είναι χαμηλότερη (περίπου 0,25%) παρά μεταξύ ατόμων καταγόμενων από τη Δυτική Αφρική (περίπου 4,0%) και μειώνεται. Χωρίς ενδημική ελονοσία, η δρεπανοκυτταρική μετάλλαξη είναι σαφώς επιζήμια και τείνει να μειωθεί στον επηρεαζόμενο πληθυσμό με φυσική επιλογή και τώρα τεχνητά μέσω προγεννητικής εξέτασης. Όμως, η αφροαμερικανική κοινότητα κατάγεται από σημαντική πρόσμειξη αρκετών αφρικανικών και μη αφρικανικών εθνικών ομάδων και αντιπροσωπεύει επίσης τους απογόνους των επιζώντων της δουλείας και του σχετικού εμπορίου. Συνεπώς, ο βαθμός της αραίωσης μέσω ετερομιξίας με μη αφρικανικούς πληθυσμούς και η υψηλή πίεση μέσω επιλεκτικής υγείας μέσω της δουλείας (ιδιαίτερα η ανταλλαγή σκλάβων και το συχνά θανάσιμο μεσαίο πέρασμα) μπορεί να είναι οι πιο ευλογοφανείς εξηγήσεις για τη χαμηλότερη επικράτηση της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας (και πιθανόν άλλων γενετικών ασθενειών) μεταξύ των Αφροαμερικανών συγκριτικά με τους Δυτικοαφρικανούς. Ένας άλλος λόγος που περιορίζει τη διάδοση των γονιδίων των δρεπανοκυττάρων στη Βόρειο Αμερική είναι η σχετική απουσία της πολυγαμίας. Σε πολυγαμικές κοινότητες, οι επηρεαζόμενοι άνδρες μπορεί να γίνουν πατέρες πολλών παιδιών με πολλαπλούς συντρόφους.[44]

Παθοφυσιολογία

Ηλεκτρονική μικρογραφία σάρωσης που εμφανίζει μείγμα ερυθροκυττάρων, που μερικά από αυτά έχουν στρογγυλή κανονική μορφολογία και κάποια έχουν μέτρια δρεπανοκυττάρωση με επιμήκυνση και κάμψη.

Η απώλεια της ελαστικότητας των ερυθροκυττάρων είναι βασική στην παθοφυσιολογία της δρεπανοκυτταρικής νόσου. Τα κανονικά ερυθροκύτταρα είναι αρκετά ελαστικά, επιτρέποντας σε αυτά να παραμορφώνονται για να περάσουν μέσα από τα τριχοειδή. Στη δρεπανοκυτταρική νόσο, η χαμηλή τάση οξυγόνου προάγει τη δρεπανοκυττάρωση των ερυθροκυττάρων και τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια της δρεπανοκυτταρικής βλάβης της κυτταρικής μεμβράνης και μειώνει την ελαστικότητα των κυττάρων. Αυτά τα κύτταρα αποτυγχάνουν να επιστρέψουν στο κανονικό σχήμα μέχρι να αποκατασταθεί η κανονική τάση οξυγόνου. Ως αποτέλεσμα, αυτά τα άκαμπτα αιματοκύτταρα είναι αδύνατο να παραμορφωθούν καθώς περνάνε μέσα από στενά τριχοειδή, οδηγώντας σε αγγειοαπόφραξη και ισχαιμία.

Η ενεργή αναιμία της ασθένειας προκαλείται από αιμόλυση, την καταστροφή των ερυθροκυττάρων, λόγω του σχήματός τους. Αν και ο μυελός των οστών προσπαθεί να την αντισταθμίσει δημιουργώντας νέα ερυθροκύτταρα, δεν φτάνει τον ρυθμό της καταστροφής τους.[45] Υγιή ερυθροκύτταρα λειτουργούν συνήθως για 90–120 ημέρες, αλλά τα δρεπανοκύτταρα διαρκούν μόνο 10–20 ημέρες.[46]

Διάγνωση

Στις HbS, η γενική εξέταση αίματος (complete blood count) αποκαλύπτει επίπεδα αιμοσφαιρίνης στην περιοχή των 6–8 g/dl με υψηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων (επειδή ο μυελός των οστών αντισταθμίζει την καταστροφή των δρεπανοκυττάρων παράγοντας περισσότερα ερυθρά αιμοσφαίρια). Σε άλλες μορφές δρεπανοκυτταρικής νόσου, τα επίπεδα Hb τείνουν να είναι υψηλότερα. Ένα επίχρισμα αίματος (blood film) μπορεί να εμφανίσει γνωρίσματα υποσπληνισμού (hyposplenism) στοχοκυττάρων και σωμάτια Howell-Jolly.

Η δρεπανοκυττάρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων, σε επίχρισμα αίματος, μπορεί να προκύψει με την προσθήκη μεταδιθειώδους νατρίου. Η παρουσία δρεπανοειδούς αιμοσφαιρίνης μπορεί επίσης να εμφανιστεί με εξέταση διαλυτότητας. Ένα μείγμα αιμοσφαιρίνης S (HbS) σε αναγωγικό διάλυμα (όπως διθειώδες νάτριο (sodium dithionite)) δίνει θολή εμφάνιση, ενώ κανονική Hb δίνει καθαρό διάλυμα.

Ανώμαλες μορφές αιμοσφαιρίνης μπορούν να ανιχνευτούν με ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης, μια μορφή ηλεκτροφόρησης πηκτής στην οποία οι διάφοροι τύποι αιμοσφαιρίνης μετακινούνται με διαφορετικές ταχύτητες. Η αιμοσφαιρίνη δρεπανοκυττάρων (HgbS) και η αιμοσφαιρίνη C με δρεπανοκυττάρωση (HgbSC)—οι δύο πιο συνηθισμένες μορφές—μπορούν να ανιχνευτούν από εκεί. Η διάγνωση μπορεί να επιβεβαιωθεί με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (high-performance liquid chromatography). Ο γενετικός έλεγχος εκτελείται σπάνια, επειδή άλλες εξετάσεις είναι πολύ ειδικές για HbS και HbC.[47]

Μια οξεία δρεπανοκυτταρική κρίση επιταχύνεται συχνά από λοίμωξη. Συνεπώς, μια ανάλυση ούρων για ανίχνευση αφανούς λοίμωξης ουρικής οδού και ακτινογραφία Χ στήθους για αφανή πνευμονία πρέπει να εκτελούνται τακτικά.[48]

Άτομα που είναι γνωστοί φορείς της ασθένειας υποβάλλονται συχνά σε γενετικές συμβουλές πριν να αποκτήσουν παιδιά. Εξέταση για να διαπιστωθεί εάν ένα αγέννητο παιδί έχει την ασθένεια γίνεται είτε με δείγμα αίματος από το έμβρυο, είτε με δείγμα αμνιακού υγρού. Επειδή η λήψη δείγματος αίματος από έμβρυο εμπεριέχει μεγαλύτερους κινδύνους, χρησιμοποιείται κυρίως η δεύτερη εξέταση. Η νεογνική εξέταση παρέχει όχι μόνο μια μέθοδο πρώιμης ανίχνευσης για άτομα με δρεπανοκυτταρική νόσο, αλλά επιτρέπει επίσης την ταυτοποίηση των ομάδων των ανθρώπων που φέρουν το δρεπανοκυτταρικό γνώρισμα.[49]

Διαχείριση

Η θεραπεία περιλαμβάνει έναν αριθμό μετρήσεων. Η χρήση L-γλουταμίνης υποστηρίζεται από την FDA ξεκινώντας από την ηλικία των 5 ετών, επειδή μειώνει τις επιπλοκές.[50]

Φυλλικό (φολικό) οξύ και πενικιλίνη

Συνιστάται η ημερήσια χορήγηση πενικιλίνης από τη γέννηση μέχρι την ηλικία των 5 ετών, λόγω του ανώριμου ανοσοποιητικού συστήματος που καθιστά τα παιδιά πιο επιρρεπή στην πρώιμη παιδική ασθένεια.[51] Από την WHO συνιστάται η διαιτητική συμπλήρωση με φυλλικό οξύ.[5] Αξιολόγηση της Cochrane του 2016 για τη χρήση του βρήκε ότι "η επίπτωση των συμπληρωμάτων στην αναιμία και στα συμπτώματά της παραμένει ασαφής" λόγω της έλλειψης ιατρικών αποδείξεων.[52]

Αποτροπή ελονοσίας

Πιθανό πλεονέκτημα ετερόζυγης ασθένειας δρεπανοκυτταρικής αναιμίας (A) ως προς την κανονική απόκριση (B) κατά τη μόλυνση με ελονοσία.

Η προστατευτική επίπτωση του δρεπανοκυτταρικού γνωρίσματος δεν ισχύει για τα άτομα με τη δρεπανοκυτταρική νόσο· στην πραγματικότητα, είναι πιο ευπαθή στην ελονοσία, επειδή η πιο συνηθισμένη αιτία επώδυνων κρίσεων σε χώρες με ελονοσία, είναι η μόλυνση με ελονοσία. Συνιστάται συνεπώς ότι άτομα με τη δρεπανοκυτταρική νόσο που ζουν σε χώρες με ελονοσία πρέπει να λαμβάνουν για όλη τη ζωή τους φάρμακα για πρόληψή της.[53]

Αγγειοαποφρακτική κρίση

Τα περισσότερα άτομα με δρεπανοκυτταρική νόσο έχουν έντονα επώδυνα επεισόδια που λέγονται αγγειοαποφρακτικές κρίσεις. Όμως, η συχνότητα, η σοβαρότητα και η διάρκεια αυτών των κρίσεων ποικίλλει πολύ. Επώδυνες κρίσεις αντιμετωπίζονται ανάλογα με τα συμπτώματα με αναλγητικά· η διαχείριση του πόνου απαιτεί χορήγηση οπιοειδών σε κανονικά διαστήματα μέχρι να διευθετηθεί η κρίση. Για πιο ήπιες κρίσεις, σε μια υποομάδα ασθενών χορηγούνται μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (NSAIDs) (όπως δικλοφενάκη ή ναπροξένη). Για πιο σοβαρές κρίσεις, για τους περισσότερους ασθενείς απαιτείται νοσηλεία για ενδοφλέβια οπιοειδή· οι συσκευές αναλγησίας ελεγχόμενες από τον ασθενή (patient-controlled analgesia ή PCA) χρησιμοποιούνται συνήθως με αυτή τη ρύθμιση. Η διφαινυλδραμίνη (Diphenhydramine) είναι επίσης αποτελεσματικός παράγοντας που οι γιατροί συνταγογραφούν συχνά για να βοηθήσουν στον έλεγχο της φαγούρας που σχετίζεται με τη χρήση των οπιοειδών.

Οξεία θωρακική κρίση

Η διαχείριση είναι παρόμοια με την αγγειοαποφρακτική κρίση, με την προσθήκη αντιβιοτικών (συνήθως κινολόνες (quinolones) ή μακρολίδιο (macrolide)), επειδή τα κύτταρα με ελαττωματικό τοίχωμα ["άτυπα"] βακτήρια θεωρείται ότι συνεισφέρουν στο σύνδρομο),[54] προσθήκη οξυγόνου για υποξία και στενή παρακολούθηση. Εάν η η πνευμονική διείσδυση χειροτερεύσει ή αυξηθούν οι απαιτήσεις σε οξυγόνο, ενδείκνυνται απλή μετάγγιση αίματος ή αφαιξομετάγγιση. Η δεύτερη περιλαμβάνει την ανταλλαγή σημαντικής ποσότητας της μάζας των ερυθροκυττάρων του ατόμου με κανονικά ερυθροκύτταρα, που μειώνουν την περιεκτικότητα της αιμοσφαιρίνης S στο αίμα του ασθενούς. Ο ασθενής με υποψία οξέος θωρακικού συνδρόμου πρέπει να εισαχθεί σε νοσοκομείο με επιδεινούμενη βαθμίδα A-a ως ένδειξη σε μονάδα εντατικής θεραπείας (ICU).[25]

Υδροξυουρία

Το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο για the αιτιώδη θεραπεία της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, η υδροξυουρία, έδειξε ότι μειώνει τον αριθμό και τη βαρύτητα των προσβολών σε μελέτη του 1995[55] και έδειξε ότι πιθανόν να αυξάνει την επιβίωση σε μελέτη του 2003.[56] Αυτό επιτυγχάνεται, μερικώς, επανενεργοποιώντας την παραγωγή εμβρυικής αιμογλοβίνης αντί της αιμοσφαιρίνης S που προκαλεί δρεπανοκυτταρική αναιμία. Η υδροξυουρία είχε προηγουμένως χρησιμοποιηθεί ως χημειοθεραπευτικό μέσο και υπάρχει κάποια ανησυχία ότι η μακροχρόνια χρήση μπορεί να είναι επιβλαβής, αλλά αυτός ο κίνδυνος αποδείχτηκε ότι είτε δεν υπήρχε, ή ήταν πολύ μικρός και είναι πιθανό ότι τα οφέλη υπερισχύουν των κινδύνων.[16][57]

Μετάγγιση αίματος

Οι μεταγγίσεις αίματος χρησιμοποιούνται συχνά στη διαχείριση της δρεπανοκυτταρικής νόσου σε οξείες περιπτώσεις και για να αποτρέψουν τις επιπλοκές μειώνοντας τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων που μπορούν να γίνουν δρεπανοειδή προσθέτοντας κανονικά ερυθρά αιμοσφαίρια.[58] Στα παιδιά η προληπτική θεραπεία μετάγγισης ερυθρών αιμοσφαιρίων έχει δείξει ότι μειώνει τον κίνδυνο της πρώτης ή σιωπηρής όταν η διακρανική υπερηχογραφία Doppler (transcranial Doppler ultrasonography ή (TCD)) εμφανίζει ανώμαλη εγκεφαλική ροή αίματος.[6] Σε αυτούς που έχουν υποστεί μια προηγούμενη προσβολή μειώνει επίσης τον κίνδυνο της επαναλαμβανόμενης προσβολής και πρόσθετων σιωπηρών προσβολών.[59][60]

Μεταμόσχευση μυελού των οστών

Οι μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές σε παιδιά. Οι μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών είναι η μόνη γνωστή θεραπεία για SCD.[61] Όμως, οι μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών είναι δύσκολο να ληφθούν λόγω του ειδικού απαραίτητου τύπου HLA (αντιγόνο ανθρώπινων λευκοκυττάρων). Ιδανικά, ένας στενός αλλογονικός συγγενής θα μπορούσε να δωρίσει τον απαραίτητο μυελό των οστών για μεταμόσχευση.

Ανάγγειος νέκρωση

Κατά τη θεραπεία της αναγγείου νέκρωσης των οστών σε άτομα με δρεπανοκυτταρική νόσο, ο σκοπός της θεραπείας είναι η μείωση ή παύση του πόνου και η διατήρηση της κινητικότητας της άρθρωσης.[62] Οι επιλογές της τρέχουσας θεραπείας είναι η ανάπαυση της άρθρωσης, φυσικοθεραπεία, ανακούφιση του πόνου, επέμβαση αντικατάστασης της άρθρωσης, ή μεταμόσχευση οστού.[62] Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (randomized controlled trials) υψηλής ποιότητας απαιτούνται για να αξιολογηθεί η πιο αποτελεσματική επιλογή θεραπείας και να καθοριστεί εάν ο συνδυασμός της φυσικοθεραπείας και της χειρουργικής είναι πιο αποτελεσματικός από μόνο τη φυσικοθεραπεία.[62]

Ψυχολογικές θεραπείες

Ψυχολογικές θεραπείες όπως εκπαίδευση ασθενούς, γνωσιακή θεραπεία (cognitive therapy), συμπεριφορική θεραπεία και ψυχοδυναμική ψυχοθεραπεία (psychodynamic psychotherapy) που αποσκοπούν σε συμπληρωματικές τρέχουσες ιατρικές θεραπείες, απαιτούν παραπέρα έρευνα για τον καθορισμό της αποτελεσματικότητάς τους.[21]

Πρόγνωση

Περίπου το 90% των ατόμων επιβιώνουν μέχρι την ηλικία των 20 ετών και κοντά στο 50% επιβιώνουν πέραν της ηλικίας των 50.[63] Το 2001, σύμφωνα με μια μελέτη που εκτελέστηκε στη Τζαμάικα, ο εκτιμώμενος μέσος όρος επιβίωσης για άτομα με δρεπανοκυττάρωση ήταν 53 έτη για άνδρες και 58 έτη για γυναίκες με ομόζυγη SCD.[64] Το συγκεκριμένο προσδόκιμο επιβίωσης στο μεγαλύτερο μέρος του αναπτυσσόμενου κόσμου είναι άγνωστο.[65]

Επιπλοκές

Η δρεπανοκυτταρική αναιμία μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες επιπλοκές, που συμπεριλαμβάνουν:

  • Αυξημένος κίνδυνος σοβαρών βακτηριακών λοιμώξεων που οφείλονται σε απώλεια λειτουργικότητας του σπληνικού ιστού (και συγκρίσιμος με τον κίνδυνο των λοιμώξεων μετά τη χειρουργική αφαίρεση του σπλήνα). Αυτές οι λοιμώξεις προκαλούνται τυπικά από ενθυλακωμένους οργανισμούς όπως ο πνευμονιόκοκκος (Streptococcus pneumoniae) και ο αιμόφιλος της γρίπης (Haemophilus influenzae). Η πιο συνηθισμένη χρησιμοποιούμενη θεραπεία κατά την παιδική ηλικία είναι η ημερήσια προφύλαξη με πενικιλλίνη και κάποιες αιματολογικές συνεχείς θεραπείες επ' αόριστο. Οι ασθενείς επωφελούνται σήμερα από τυπικό εμβολιασμό για S. pneumoniae.[66]
  • Εγκεφαλικό επεισόδιο, που μπορεί να προκύψει από σταδιακή στένωση των αιμοφόρων αγγείων, αποτρέποντας το οξυγόνο να φτάσει στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Το εγκεφαλικό έμφρακτο (Cerebral infarction) συμβαίνει σε παιδιά και εγκεφαλική αιμορραγία σε ενήλικες.
  • Το σιωπηρό εγκεφαλικό (Silent stroke) δεν προκαλεί άμεσα συμπτώματα, αλλά σχετίζεται με βλάβη στον εγκέφαλο. Το σιωπηρό εγκεφαλικό είναι ενδεχομένως πέντε φορές πιο συνηθισμένο από το συμπτωματικό εγκεφαλικό. Περίπου το 10–15% των παιδιών με SCD πλήττονται, με σιωπηρά εγκεφαλικά να κυριαρχούν στους νεότερους ασθενείς.[67][68]
  • Χολολιθίαση και χολοκυστίτιδα μπορεί να προκύψουν από υπερβολική παραγωγή χολερυθρίνης και καθίζηση που οφείλεται σε παρατεταμένη αιμόλυση.
  • Ανάγγειος νέκρωση του ισχίου και άλλων μεγάλων αρθρώσεων μπορεί να συμβεί ως αποτέλεσμα της ισχαιμίας.[62]
  • Μειωμένες ανοσοποιητικές αντιδράσεις λόγω του υποσπληνισμού (δυσλειτουργία του σπλήνα)[69]
  • Πριαπισμός και έμφραγμα του πέους[70]
  • Οστεομυελίτιδα (βακτηριακή λοίμωξη των οστών), η πιο συνηθισμένη αιτία οστεομυελίτιδας στην SCD είναι η σαλμονέλα (ιδιαίτερα οι άτυποι ορότυποι Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Salmonella choleraesuis και Salmonella paratyphi B), ακολουθούμενες από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο (Staphylococcus aureus) και αρνητικούς κατά Gram εντερικούς βακίλους ίσως επειδή η ενδοαγγειακή δρεπάνωση του εντέρου οδηγεί σε ανομοιογενές ισχαιμικό έμφραγμα.[71]
  • Οξεία νέκρωση των νεφρικών θηλών
  • Έλκη ποδιών[72]
  • Στους οφθαλμούς, αμφιβληστροειδοπάθεια εν τω βάθει, παραγωγική αμφιβληστροειδοπάθεια, αιμορραγίες του υαλώδους και αποκολλήσεις αμφιβληστροειδούς (retinal detachments) μπορούν να καταλήξουν σε τύφλωση.[73] Συνιστάται τακτικός ετήσιος οφθαλμολογικός έλεγχος.
  • Κατά την εγκυμοσύνη, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης (intrauterine growth retardation), αυθόρμητη αποβολή και προεκλαμψία (pre-eclampsia).
  • Χρόνιος πόνος: Ακόμα και απουσία οξέος αγγειοαποφρακτικού πόνου, πολλοί ασθενείς έχουν μη αναφερόμενο χρόνιο πόνο.[74]
  • Η πνευμονική υπέρταση (αυξημένη πίεση στην πνευμονική αρτηρία) μπορεί να οδηγήσει σε καταπόνηση της δεξιάς κοιλίας και κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας· τυπικά συμπτώματα είναι δύσπνοια, μειωμένη αντοχή άσκησης και επεισόδια συγκοπής. 21% των παιδιών και 30% των ενηλίκων έχουν ενδείξεις πνευμονικής υπέρτασης όταν ελέγχονται· αυτό σχετίζεται με μειωμένη απόσταση περπατήματος και αυξημένη θνησιμότητα.[75]
  • Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια λόγω δρεπανοκυτταρικής νεφροπάθειας εμφανίζεται με υπέρταση, πρωτεϊνουρία (απώλεια πρωτεΐνης στα ούρα), απώλεια ερυθρών αιμοσφαιρίων στα ούρα) και επιδεινωμένη αναιμία. Εάν προχωρήσει στο τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας, έχει κακή πρόγνωση.[76]

Επιδημιολογία

Η πιο υψηλή συχνότητα της δρεπανοκυτταρικής νόσου εμφανίζεται στις τροπικές περιοχές, ιδιαίτερα στη Υποσαχάρια Αφρική, σε περιοχές φυλών στην Ινδία και τη Μέση Ανατολή.[77] Η μετανάστευση σημαντικών πληθυσμών από αυτές τις περιοχές υψηλής συχνότητας σε χώρες χαμηλής συχνότητας στην Ευρώπη έχει αυξηθεί δραματικά στις πρόσφατες δεκαετίες και σε κάποιες Ευρωπαϊκές χώρες, η δρεπανοκυτταρική νόσος έχει εμφανιστεί σε μεγαλύτερη συχνότητα από ασθένειες όπως η αιμορροφιλία και η κυστική ίνωση.[78] Το 2015, είχε ως αποτέλεσμα περίπου 114.800 θανάτους.[8]

Η δρεπανοκυτταρική νόσος εμφανίζεται πιο συχνά μεταξύ ατόμων των οποίων οι πρόγονοι έζησαν σε τροπικές και υποτροπικές υποσαχάριες περιοχές όπου η ελονοσία είναι ή ήταν συνηθισμένη. Όπου η ελονοσία είναι συνηθισμένη, οι φορείς ενός μόνο δρεπανοκυτταρικού αλληλόμορφου γονιδίου (χαρακτηριστικού) δίνει ετερόζυγο πλεονέκτημα: οι άνθρωποι με ένα ή δύο αλληλόμορφα γονίδια δρεπανοκυτταρικής νόσου εμφανίζουν λιγότερο σοβαρά συμπτώματα κατά την προσβολή με ελονοσία.[79]

Αυτή η κατάσταση κληρονομείται με αυτοσωμική υπολειπόμενη μορφή, που σημαίνει ότι και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου σε κάθε κύτταρο έχουν μεταλλάξεις. Ο κάθε γονέας φέρει ένα αντίγραφο του μεταλλαγμένου γονιδίου, αλλά δεν εμφανίζουν, τυπικά, ενδείξεις και συμπτώματα της κατάστασης.[80]

Αφρική

Τα τρία τέταρτα των περιπτώσεων δρεπανοκυττάρωσης εμφανίζονται στην Αφρική. Πρόσφατη αναφορά του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας εκτίμησε ότι το 2% περίπου των νεογέννητων στη Νιγηρία είναι προσβεβλημένα από δρεπανοκυτταρική αναιμία, δίνοντας έναν συνολικό αριθμό 150.000 προσβεβλημένων παιδιών που γεννιούνται μόνο στη Νιγηρία. Η συχνότητα των φορέων κυμαίνεται μεταξύ 10% και 40% στην ισημερινή Αφρική, μειούμενη στο 1–2% στη βορειοαφρικανική ακτή και σε λιγότερο από 1% στη Νότια Αφρική.[81]

Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής

Ο αριθμός των ατόμων με την ασθένεια στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι περίπου 1 ανά 5.000, με περισσότερο προσβεβλημένους τους Αμερικανούς με προγόνους από την Υποσαχάρια Αφρική, σύμφωνα με τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (ΗΠΑ).[82] Στις Η.Π.Α, περίπου ένα στα 500 παιδιά Αφροαμερικανών και ένα στα 36.000 παιδιά Ισπανοαμερικανών πάσχουν από δρεπανοκυτταρική αναιμία.[83] Εκτιμάται ότι η δρεπανοκυτταρική νόσος έχει προσβάλει 90.000 Αμερικανούς.[84] Τα περισσότερα νεογνά που γεννιούνται με SCD στις ΗΠΑ, ταυτοποιούνται τώρα με νεογνική εξέταση ρουτίνας. Μέχρι το 2016 και οι 50 πολιτείες περιλαμβάνουν εξέταση για τη δρεπανοκυτταρική νόσο ως τμήμα της εξέτασης των νεογέννητων.[85]

Γαλλία

Ως αποτέλεσμα της πληθυσμιακής ανάπτυξης σε περιοχές της Αφρικής-Καραϊβικής των γαλλικών υπερπόντιων διαμερισμάτων και περιοχών και της μετανάστευσης από τη Βόρεια Αφρική και τη Υποσαχάρια Αφρική στη μητροπολιτική Γαλλία, η δρεπανοκυτταρική νόσος έχει γίνει σημαντικό πρόβλημα υγείας στη Γαλλία.[86] Η SCD έχει γίνει η πιο συνηθισμένη γενετική νόσος στη χώρα, με συνολική συχνότητα γεννήσεων 1/2.415 στη μητροπολιτική Γαλλία, μπροστά από τη φαινυλκετονουρία (1/10.862), τον συγγενή υποθυρεοειδισμό (1/3.132), τη συγγενή επινεφριδιακή υπερπλασία (1/19.008) και την κυστική ίνωση (1/5.014) για την ίδια περίοδο αναφοράς.

Από το 2000, η νεογνική εξέταση της SCD εκτελείται σε εθνικό επίπεδο για όλα τα νεογέννητα που ορίζεται ότι "κινδυνεύουν" για SCD με βάση την εθνική προέλευση (που είναι τα νεογνά με γονείς που προέρχονται από την Υποσαχάρια Αφρική, τη Βόρεια Αφρική, την περιοχή της Μεσογείου (Νότια Ιταλία, Ελλάδα και Τουρκία), την αραβική χερσόνησο, τα γαλλικά υπερπόντια νησιά και την ινδική υποήπειρο).[87]

Ηνωμένο Βασίλειο

Στο Ηνωμένο Βασίλειο, θεωρείται ότι 12.000 έως 15.000 άτομα έχουν τη δρεπανοκυτταρική νόσο [88] με εκτιμώμενο αριθμών φορέων της τάξης των 250.000 μόνο στην Αγγλία. Επειδή ο αριθμός των φορέων είναι μόνο εκτίμηση, όλα τα νεογνά υφίστανται έλεγχο αίματος για να εξεταστεί η κατάστασή τους.[89] Επειδή πολλοί ενήλικες υψηλού κινδύνου δεν γνωρίζουν εάν είναι φορείς, προσφέρεται στις έγκυες και στους πατέρες του παιδιών εξέταση ώστε να μάθουν εάν είναι φορείς δρεπανοκυττάρωσης.[90] Επιπλέον οι αιμοδότες από τις ομάδες υψηλού κινδύνου εξετάζονται για να επιβεβαιωθεί εάν είναι φορείς και εάν το αίμα τους φιλτράρεται σωστά.[91] Οι αιμοδότες που βρίσκονται ότι είναι φορείς ενημερώνονται και το αίμα τους, αν και συχνά χρησιμοποιείται για άτομα της ίδιας εθνικής ομάδας, δεν χρησιμοποιείται για τη μετάγγιση αίματος ατόμων με δρεπανοκυτταρική νόσο.[92]

Μέση Ανατολή

Στη Σαουδική Αραβία, το 4,2% του πληθυσμού είναι φορέας της δρεπανοκυττάρωσης και 0,26% έχει τη δρεπανοκυτταρική νόσο. Η υψηλότερη συχνότητα είναι στα ανατολικά, όπου το 17% περίπου του πληθυσμού είναι φορέας και το 1,2% έχει τη δρεπανοκυτταρική νόσο.[93] Το 2005, η Σαουδική Αραβία εισήγαγε έναν απαραίτητο προγαμιαίο έλεγχο που περιλαμβάνει την ηλεκτροφόρηση HB με σκοπό τη μείωση της συχνότητας της SCD και της μεσογειακής αναιμίας.[94]

Στο Μπαχρέιν σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε το 1998 και κάλυπτε περίπου 56.000 άτομα σε νοσοκομεία στο Μπαχρέιν βρέθηκε ότι το 2% των νεογέννητων έχουν τη δρεπανοκυτταρική νόσο, το 18% των ατόμων της έρευνας ήταν φορείς και το 24% έφεραν τη μετάλλαξη του γονιδίου που προκαλεί την ασθένεια.[95] Η χώρα ξεκίνησε την παρακολούθηση όλων των εγκύων το 1992 και τα νεογέννητα άρχισαν να εξετάζονται εάν η μητέρα ήταν φορέας. Το 2004, ψηφίστηκε νόμος που απαιτεί από τα ζευγάρια που πρόκειται να παντρευτούν να περνούν από προγαμιαία συμβουλευτική διαδικασία. Αυτά τα προγράμματα συμπληρώθηκαν από ενημερώσεις στη δημόσια εκπαίδευση.[96]

Ινδία και Νεπάλ

Η δρεπανοκυτταρική νόσος είναι συνηθισμένη σε εθνικές ομάδες στην Κεντρική Ινδία που μοιράζονται γενετικούς συνδέσμους με αφρικανικές κοινότητες,[97] όπου η συχνότητα κυμαίνεται από 9,4 έως 22,2% σε ενδημικές περιοχές στη Μαντία Πραντές, Ρατζαστάν και Κατίσγκαρ.[98] Είναι επίσης ενδημική μεταξύ των Θάρου του Νεπάλ και της Ινδίας· όμως, έχουν επτά φορές μικρότερη συχνότητα ελονοσίας παρά το ότι ζουν σε μολυσμένη ζώνη ελονοσίας.[99]

Νησιά της Καραϊβικής

Στη Τζαμάικα, το 10% του πληθυσμού είναι φορέας της νόσου, αποτελώντας την πιο συχνή γενετική διαταραχή στη χώρα.[100]

Ιστορικό

Η πρώτη σύγχρονη αναφορά της δρεπανοκυτταρικής νόσου ίσως να είναι το 1846, κατά την εξέταση της νεκροψίας ενός εκτελεσθέντος φυγάδα· τα κύρια ευρήματα ήταν η απουσία του σπλήνα.[101][102] Υπήρχαν επίσης αναφορές μεταξύ Αφρικανών σκλάβων στις Η.Π.Α που εμφάνιζαν αντοχή στην ελονοσία, αλλά ήταν επιρρεπείς σε έλκη των ποδιών.[102] Τα ανώμαλα χαρακτηριστικά των ερυθρών αιμοσφαιρίων, που αργότερα δάνεισαν το όνομά τους στην κατάσταση, πρωτοπεριγράφηκαν από τον Ernest E. Irons (1877–1959), καρδιολόγο στο Σικάγο και τον καθηγητή ιατρικής James B. Herrick (1861–1954), το 1910. Ο Irons είδε "χαρακτηριστικά επιμήκη και δρεπανοειδή" κύτταρα στο αίμα ενός ατόμου που ονομαζόταν Walter Clement Noel, ενός 20χρονου φοιτητή οδοντιατρικής από τη Γρενάδα, ο οποίος είχε εισαχθεί στο Πρεσβυτεριανό Νοσοκομείο του Σικάγο τον Δεκέμβριο του 1904 υποφέροντας από αναιμία.[13][103] Ο Noel επανεισήχθη αρκετές φορές τα επόμενα τρία χρόνια για "μυϊκό ρευματισμό" και "χολικές προσβολές", αλλά ολοκλήρωσε τις σπουδές του και επέστρεψε στην πρωτεύουσα της Γρενάδα (St. George's) για να εξασκήσει την οδοντιατρική. Πέθανε από πνευμονία το 1916.[13][14] Λίγο αργότερα μετά την αναφορά από τον Herrick, εμφανίστηκε μια άλλη περίπτωση στο Virginia Medical Semi-Monthly."[104] Σε αυτήν την περιγραφή πρωτοχρησιμοποιήθηκε το όνομα δρεπανοκυτταρική αναιμία από τον Verne Mason το 1922.[14][105] Παιδικά προβλήματα που σχετιζόταν με τη δρεπανοκυτταρική νόσο δεν αναφέρθηκαν μέχρι τη δεκαετία του 1930, παρά το γεγονός ότι αυτό δεν μπορεί να ήταν ασυνήθιστο στους αφροαμερικάνικους πληθυσμούς.[102]

Ο ιατρός στο Μέμφις Lemuel Diggs, ένας παραγωγικός ερευνητής της δρεπανοκυτταρικής νόσου, πρωτοεισήγαγε τη διάκριση ανάμεσα στη δρεπανοκυτταρική νόσο και στους φορείς της το 1933, αν και πήρε μέχρι το 1949 μέχρι να αποσαφηνιστούν τα γενετικά χαρακτηριστικά από τους James V. Neel και E.A. Beet.[14] Το 1949 ο Λάινους Πόλινγκ περιέγραψε την ασυνήθιστη χημική συμπεριφορά της αιμοσφαιρίνης S και την απέδωσε σε ανωμαλία του ίδιου του μορίου.[14][106] Η πραγματική μοριακή αλλαγή στο HbS περιγράφηκε στα τέλη της δεκαετίας του 1950s από τον Vernon Ingram.[14] Η παραπέρα κατανόηση του συνδέσμου μεταξύ ελονοσίας και δρεπανοκυτταρικής νόσου έγινε στα τέλη της δεκαετίας του 1940 και στις αρχές της δεκαετίας του 1950. Το 1954, η εισαγωγή της ηλεκτροφόρησης αιμοσφαιρίνης επέτρεψε την ανακάλυψη των ιδιαίτερων υποτύπων, όπως η ασθένεια HbSC.[14]

Μεγάλης κλίμακας μελέτες έγιναν τις δεκαετίες 1970 και 1980, οδηγώντας στη γενικευμένη χρήση προφυλάξεων κατά των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων μεταξύ άλλων επεμβάσεων. Τη δεκαετία του 1990 εμφανίστηκε η ανάπτυξη του υδροξυκαρβαμιδίου και αναφορές θεραπείας μέσω μεταμόσχευσης μυελού των οστών εμφανίστηκαν το 2007.[14]

Έρευνα

Μεταμόσχευση ομφαλιοπλακουντικού αίματος

Αν και η μεταμόσχευση ομφαλιοπλακουντικού αίματος (umbilical cord blood transplant) μπορεί δυνητικά να θεραπεύσει την κατάσταση, κατάλληλος δότης είναι διαθέσιμος μόνο για το 10% των ατόμων.[107] Περίπου 7% των ατόμων μπορούν επίσης να πεθάνουν ως αποτέλεσμα της διαδικασίας και μπορεί να συμβεί απόρριψη μοσχεύματος (graft versus host disease).[107]

Γονιδιακή θεραπεία

Το 2001, αναφέρθηκε ότι η δρεπανοκυτταρική νόσος έχει αντιμετωπιστεί επιτυχώς σε ποντίκια χρησιμοποιώντας γονιδιακή θεραπεία (gene therapy).[108][109] Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ιικό φορέα (viral vector) για να εξαναγκάσουν τα ποντίκια —που ουσιαστικά έχουν το ίδιο ελάττωμα που προκαλεί στον άνθρωπο τη δρεπανοκυτταρική νόσο— σε γρήγορη παραγωγή εμβρυικής αιμοσφαιρίνης (HbF), που ένα άτομο σταματά κανονικά να παράγει λίγο μετά τη γέννησή του. Στους ανθρώπους, η χρήση υδροξυουρίας για να διεγείρει την παραγωγή της HbF είναι γνωστό ότι ελαττώνει προσωρινά τα συμπτώματα της δρεπανοκυτταρικής νόσου. Οι ερευνητές έδειξαν ότι αυτή η μέθοδος της γονιδιακής θεραπείας είναι πιο μόνιμος τρόπος αύξησης θεραπευτικής παραγωγής της HbF.[110]

Η φάση 1 των κλινικών δοκιμών της γονιδιακής θεραπείας σε ανθρώπους ξεκίνησε το 2014. Οι κλινικές δοκιμές θα εκτιμήσουν την ασφάλεια του μυελού των οστών σε τροποποιημένο φορέα βραδέων ιών για ενήλικες με σοβαρή δρεπανοκυτταρική νόσο.[111][112] Μέχρι το 2018, όμως, δεν έχουν αναφερθεί τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές.[113] Τον Μάρτιο του 2017 δημοσιεύτηκε αναφορά περίπτωσης θεραπείας για το πρώτο άτομο, με λίγα άτομα να έχουν αναφερθεί από τότε.[114][115]

Πλατφόρμες επεξεργασίας γονιδίων όπως η CRISPR/Cas9 έχουν χρησιμοποιηθεί για να διορθώσουν τη μετάλλαξη που προκαλεί την ασθένεια σε αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα που πάρθηκαν από άτομο με αυτήν την κατάσταση.[116] Η τεχνική δεν έχει χρησιμοποιηθεί σε ανθρώπινες μελέτες μέχρι το 2016.[116]

Σημειώσεις

  1. ↑ Η ιστορική αρίθμηση βάζει αυτό το υπόλειμμα του γλουταμινικού οξέος στη θέση 6 λόγω της παράλειψης του κωδικονίου έναρξης της μεθειονίνης (M/Met) στη θέση αρίθμησης στην πρωτεΐνη του αμινοξέος. Η τρέχουσα ορολογία μετρά τη μεθειονίνη ως το πρώτο αμινοξύ, με αποτέλεσμα το υπόλειμμα του γλουταμινικού οξέος να πηγαίνει στη θέση 7. Πολλές παραπομπές εξακολουθούν να αναφέρονται στη θέση 6 και θα πρέπει να αναφέρονται και οι δύο για διευκρίνηση.

Παραπομπές

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 «What Are the Signs and Symptoms of Sickle Cell Disease?». National Heart, Lung, and Blood Institute. 12 Ιουνίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2016. 
  2. ↑ 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 «What Is Sickle Cell Disease?». National Heart, Lung, and Blood Institute. 12 Ιουνίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2016. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 «What Causes Sickle Cell Disease?». National Heart, Lung, and Blood Institute. 12 Ιουνίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2016. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 «How Is Sickle Cell Disease Diagnosed?». National Heart, Lung, and Blood Institute. 12 Ιουνίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2016. 
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 «Sickle-cell disease and other haemoglobin disorders Fact sheet N°308». Ιανουαρίου 2011. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2016. 
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 «How Is Sickle Cell Disease Treated?». National Heart, Lung, and Blood Institute. 12 Ιουνίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2016. 
  7. ↑ 7,0 7,1 GBD 2015 Disease Injury Incidence Prevalence Collaborators (October 2016). «Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015». Lancet 388 (10053): 1545–1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMID 27733282. 
  8. ↑ 8,0 8,1 8,2 GBD 2015 Mortality Causes of Death Collaborators (October 2016). «Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015». Lancet 388 (10053): 1459–1544. doi:10.1016/S0140-6736(16)31012-1. PMID 27733281. 
  9. ↑ «Learning About Sickle Cell Disease». National Human Genome Research Institute. 9 Μαΐου 2016. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 23 Ιανουαρίου 2017. 
  10. ↑ Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators (August 2015). «Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013». Lancet 386 (9995): 743–800. doi:10.1016/s0140-6736(15)60692-4. PMID 26063472. 
  11. ↑ «Sickle-cell disease». Lancet 376 (9757): 2018–31. December 2010. doi:10.1016/s0140-6736(10)61029-x. PMID 21131035. 
  12. ↑ Elzouki, Abdelaziz Y. (2012). Textbook of clinical pediatrics (2 έκδοση). Berlin: Springer. σελ. 2950. ISBN 9783642022012. 
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 «Herrick's 1910 case report of sickle cell anemia. The rest of the story». JAMA 261 (2): 266–71. January 1989. doi:10.1001/jama.261.2.266. PMID 2642320. 
  14. ↑ 14,00 14,01 14,02 14,03 14,04 14,05 14,06 14,07 14,08 14,09 «One hundred years of sickle cell disease». British Journal of Haematology 151 (5): 425–9. December 2010. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08419.x. PMID 20955412. 
  15. ↑ 15,0 15,1 National Library of Medicine. URL = ghr.nlm.nih.gov/condition/sickle-cell-disease
  16. ↑ 16,0 16,1 «Management of sickle cell disease: summary of the 2014 evidence-based report by expert panel members». JAMA 312 (10): 1033–48. September 2014. doi:10.1001/jama.2014.10517. PMID 25203083. 
  17. ↑ «BestBets: How long should an average sickle cell crisis last?». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Ιουνίου 2010. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2010. 
  18. ↑ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson; Aster, Jon (2009-05-28). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition: Expert Consult – Online (Robbins Pathology) (Kindle Locations 33498-33499). Elsevier Health. Kindle Edition.
  19. ↑ «How I manage priapism due to sickle cell disease». British Journal of Haematology 160 (6): 754–65. March 2013. doi:10.1111/bjh.12199. PMID 23293942. 
  20. ↑ 20,0 20,1 «Evidence-based management of sickle cell disease in the emergency department». Emergency Medicine Practice 13 (8): 1–20; quiz 20. August 2011. doi: . PMID 22164362. 
  21. ↑ 21,0 21,1 «Psychological therapies for sickle cell disease and pain». The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD001916. May 2015. doi:10.1002/14651858.CD001916.pub3. PMID 25966336. 
  22. ↑ «Sickle cell anemia and severe infections due to encapsulated bacteria» (Free full text). The Journal of Infectious Diseases 136 Suppl: S25–30. August 1977. doi:10.1093/infdis/136.Supplement.S25. PMID 330779. https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/meningitis.html. 
  23. ↑ «Polysaccharide encapsulated bacterial infection in sickle cell anemia: a thirty year epidemiologic experience». American Journal of Hematology 39 (3): 176–82. March 1992. doi:10.1002/ajh.2830390305. PMID 1546714. 
  24. ↑ «The spleen in the sickling disorders: an update». Pediatric Radiology 39 (1): 17–22. January 2009. doi:10.1007/s00247-008-1049-9. PMID 19002450. 
  25. ↑ 25,0 25,1 «Evidence-based management of sickle cell disease in the emergency department». Emergency Medicine Practice 13 (8): 1–20; quiz 20. August 2011. PMID 22164362. 
  26. ↑ «Pulmonary hypertension and cor pulmonale during severe acute chest syndrome in sickle cell disease». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 177 (6): 646–53. March 2008. doi:10.1164/rccm.200710-1606OC. PMID 18174543. 
  27. ↑ «Acute chest syndrome: sickle cell disease». European Journal of Haematology 87 (3): 191–207. September 2011. doi:10.1111/j.1600-0609.2011.01647.x. PMID 21615795. 
  28. ↑ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson; Aster, Jon (2009-05-28). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition: Expert Consult – Online (Robbins Pathology) (Kindle Location 33329). Elsevier Health. Kindle Edition.
  29. ↑ «Human parvovirus B19: general considerations and impact on patients with sickle-cell disease and thalassemia and on blood transfusions». FEMS Immunology and Medical Microbiology 62 (3): 247–62. August 2011. doi:10.1111/j.1574-695X.2011.00819.x. PMID 21585562. 
  30. ↑ «Community expansion and gene geography of sickle cell trait and G6PD deficiency, and natural selection against malaria: experience from tribal land of India». Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry 10 (1): 3–13. March 2012. doi:10.2174/187152512799201190. PMID 22264009. 
  31. ↑ «Dactylitis in a child with sickle cell trait». Canadian Medical Association Journal 132 (7): 814–5. April 1985. PMID 3978504. PMC 1345873. https://archive.org/details/sim_canadian-medical-association-journal_1985-04-01_132_7/page/n105. 
  32. ↑ «Sickle-cell dactylitis». The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume 58 (8): 1161–3. December 1976. doi:10.2106/00004623-197658080-00024. PMID 1002763. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2016-09-23. https://web.archive.org/web/20160923164744/http://jbjs.org/content/58/8/1161.abstract. Ανακτήθηκε στις 2019-09-30. 
  33. ↑ «How I treat acute chest syndrome in children with sickle cell disease». Blood 117 (20): 5297–305. May 2011. doi:10.1182/blood-2010-11-261834. PMID 21406723. 
  34. ↑ James, William D.· Berger, Timothy G.· και άλλοι. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. σελίδες 847. ISBN 978-0-7216-2921-6. 
  35. ↑ «The switch from fetal to adult hemoglobin». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 3 (1): a011643. January 2013. doi:10.1101/cshperspect.a011643. PMID 23209159. 
  36. ↑ «Sickle Cell Disease». NORD (National Organization for Rare Disorders). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Μαΐου 2020. Ανακτήθηκε στις 10 Ιουνίου 2019. 
  37. ↑ «sickle cell disease». Genetics Home Reference. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Μαΐου 2016. Ανακτήθηκε στις 7 Μαΐου 2016. 
  38. ↑ «Senegal haplotype is associated with higher HbF than Benin and Cameroon haplotypes in African children with sickle cell anemia». American Journal of Hematology 44 (2): 145–6. October 1993. doi:10.1002/ajh.2830440214. PMID 7505527. 
  39. ↑ Suzanne Clancy (2008). «Genetic mutation». Nature Education 1 (1): 187. https://www.nature.com/scitable/topicpage/genetic-mutation-441. 
  40. ↑ «Complex dose-response curves of atropine in man explained by different functions of M1- and M2-cholinoceptors». Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 338 (1): 19–27. July 1988. doi:10.1007/bf00168807. PMID 22089617. PMC 3237253. https://archive.org/details/sim_naunyn-schmiedebergs-archives-of-pharmacology_1988-07_338_1/page/19. 
  41. ↑ «Genetic control of resistance to human malaria». Current Opinion in Immunology 21 (5): 499–505. October 2009. doi:10.1016/j.coi.2009.04.001. PMID 19442502. 
  42. ↑ «How malaria has affected the human genome and what human genetics can teach us about malaria». American Journal of Human Genetics 77 (2): 171–92. August 2005. doi:10.1086/432519. PMID 16001361. PMC 1224522. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-human-genetics_2005-08_77_2/page/171. 
  43. ↑ «Biology and dynamics of potential malaria vectors in Southern France». Malaria Journal 6 (1): 18. February 2007. doi:10.1186/1475-2875-6-18. PMID 17313664. 
  44. ↑ «Family study in sickle cell disease in Nigeria». Journal of Biosocial Science 4 (3): 307–13. July 1972. doi:10.1017/S0021932000008622. PMID 5041262. 
  45. ↑ «How Does Sickle Cell Cause Disease?». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Σεπτεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2010. 
  46. ↑ «Sickle Cell Anemia: eMedicine Emergency Medicine». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Δεκεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2010. 
  47. ↑ «Laboratory investigation of hemoglobinopathies and thalassemias: review and update». Clinical Chemistry 46 (8 Pt 2): 1284–90. August 2000. PMID 10926923. http://www.clinchem.org/cgi/content/full/46/8/1284. 
  48. ↑ «BestBets: Does routine urinalysis and chest radiography detect occult bacterial infection in sickle cell patients presenting to the accident and emergency department with painful crisis?». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Ιουνίου 2010. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2010. 
  49. ↑ Lee, C., Davies, S.,& Dezatoux, C. (2000). Neonatal Screening for sickle cell disease. The Cochrane Collaboration. John Wiley & Sons, Ltd.
  50. ↑ Commissioner, Office of the (7 Ιουλίου 2017). «Press Announcements – FDA approves new treatment for sickle cell disease». www.fda.gov (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 10 Ιουλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 10 Ιουλίου 2017. 
  51. ↑ «Evidence-Based Management of Sickle Cell Disease» (PDF). 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 25 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 16 Νοεμβρίου 2017. twice-daily prophylactic penicillin beginning in early infancy and continuing through at least age 5 
  52. ↑ «Folate supplementation in people with sickle cell disease». The Cochrane Database of Systematic Reviews 3: CD011130. March 2018. doi:10.1002/14651858.CD011130.pub3. PMID 29546732. 
  53. ↑ «Malaria chemoprophylaxis in sickle cell disease». The Cochrane Database of Systematic Reviews 13 (4): CD003489. October 2006. doi:10.1002/14651858.CD003489.pub2. PMID 17054173. 
  54. ↑ Aldrich TK, Nagel RL (1998). «Pulmonary Complications of Sickle Cell Disease.». Στο: Reynolds HY, Bone RC, Dantzker DR, George RB, Matthay RA, επιμ. Pulmonary and Critical Care Medicine (6th έκδοση). St. Louis: Mosby. σελίδες 1–10. ISBN 978-0-8151-1371-3. 
  55. ↑ «Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia». The New England Journal of Medicine 332 (20): 1317–22. May 1995. doi:10.1056/NEJM199505183322001. PMID 7715639. 
  56. ↑ «Effect of hydroxyurea on mortality and morbidity in adult sickle cell anemia: risks and benefits up to 9 years of treatment». JAMA 289 (13): 1645–51. April 2003. doi:10.1001/jama.289.13.1645. PMID 12672732. 
  57. ↑ «Hydroxyurea for the treatment of sickle cell anemia». The New England Journal of Medicine 358 (13): 1362–9. March 2008. doi:10.1056/NEJMct0708272. PMID 18367739. 
  58. ↑ «Blood transfusion usage among adults with sickle cell disease - a single institution experience over ten years». British Journal of Haematology 152 (6): 766–70. March 2011. doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08451.x. PMID 21275951. 
  59. ↑ «Effect of chronic red cell transfusion therapy on vasculopathies and silent infarcts in patients with sickle cell disease». American Journal of Hematology 86 (1): 104–6. January 2011. doi:10.1002/ajh.21901. PMID 21117059. 
  60. ↑ «Feasibility and efficacy of chronic transfusion for stroke prevention in children with sickle cell disease». European Journal of Haematology 84 (3): 259–65. March 2010. doi:10.1111/j.1600-0609.2009.01379.x. PMID 19912310. 
  61. ↑ «Bone marrow transplantation for sickle cell disease». The New England Journal of Medicine 335 (6): 369–76. August 1996. doi:10.1056/NEJM199608083350601. PMID 8663884. 
  62. ↑ 62,0 62,1 62,2 62,3 «Treatment for avascular necrosis of bone in people with sickle cell disease». The Cochrane Database of Systematic Reviews (8): CD004344. August 2016. doi:10.1002/14651858.CD004344.pub6. PMID 27502327. 
  63. ↑ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Fausto, Nelson; Aster, Jon (2009-05-28). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition: Expert Consult – Online (Robbins Pathology) (Kindle Locations 33530-33531). Elsevier Health. Kindle Edition.
  64. ↑ «Survival estimates for patients with homozygous sickle-cell disease in Jamaica: a clinic-based population study». Lancet 357 (9257): 680–3. March 2001. doi:10.1016/s0140-6736(00)04132-5. PMID 11247552. 
  65. ↑ Costa FF, Conran N (2016). Sickle Cell Anemia: From Basic Science to Clinical Practice. Springer. σελ. 35. ISBN 9783319067131. Ανακτήθηκε στις 8 Μαΐου 2016. 
  66. ↑ «Management of children with sickle cell disease: a comprehensive review of the literature». Pediatrics 128 (6): e1552–74. December 2011. doi:10.1542/peds.2010-3686. PMID 22123880. http://pediatrics.aappublications.org/content/128/6/e1552.long. 
  67. ↑ «Sickle cell and the brain». Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2001 (1): 31–46. 2001. doi:10.1182/asheducation-2001.1.31. PMID 11722977. 
  68. ↑ «Big strokes in small persons». Archives of Neurology 64 (11): 1567–74. November 2007. doi:10.1001/archneur.64.11.1567. PMID 17998439. 
  69. ↑ «Platelet hyperactivity in sickle-cell disease: a consequence of hyposplenism». Journal of Clinical Pathology 33 (7): 622–5. July 1980. doi:10.1136/jcp.33.7.622. PMID 7430367. PMC 1146172. http://jcp.bmj.com/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7430367. 
  70. ↑ «Priapism in the United States: the changing role of sickle cell disease». American Journal of Surgery 201 (4): 468–74. April 2011. doi:10.1016/j.amjsurg.2010.03.017. PMID 21421100. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-surgery_2011-04_201_4/page/468. 
  71. ↑ «Bone involvement in sickle cell disease». British Journal of Haematology 129 (4): 482–90. May 2005. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05476.x. PMID 15877730. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2012-12-16. https://archive.today/20121216133415/http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/118642709/HTMLSTART. Ανακτήθηκε στις 2019-09-30. 
  72. ↑ Rudge FW (1991). «Hyperbaric oxygen therapy in the treatment of sickle cell leg ulcers». J. Hyperbaric Med 6 (1): 1–4. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2012-09-05. https://web.archive.org/web/20120905195431/http://archive.rubicon-foundation.org/xmlui/handle/123456789/4442. Ανακτήθηκε στις 2011-03-23. 
  73. ↑ «Sickle cell disease and the eye: old and new concepts». Survey of Ophthalmology 55 (4): 359–77. July 2010. doi:10.1016/j.survophthal.2009.11.004. PMID 20452638. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0039-6257(09)00307-5. 
  74. ↑ «Daily assessment of pain in adults with sickle cell disease». Annals of Internal Medicine 148 (2): 94–101. January 2008. doi:10.7326/0003-4819-148-2-200801150-00004. PMID 18195334. 
  75. ↑ «Estimated pulmonary artery systolic pressure and sickle cell disease: a meta-analysis and systematic review». British Journal of Haematology 170 (3): 416–24. August 2015. doi:10.1111/bjh.13447. PMID 25854714. 
  76. ↑ «Chronic renal failure in sickle cell disease: risk factors, clinical course, and mortality». Annals of Internal Medicine 115 (8): 614–20. October 1991. doi:10.7326/0003-4819-115-8-614. PMID 1892333. 
  77. ↑ «Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem». Bulletin of the World Health Organization 79 (8): 704–12. 2001. PMID 11545326. 
  78. ↑ «Sickle cell disease as a paradigm of immigration hematology: new challenges for hematologists in Europe». Haematologica 92 (7): 865–71. July 2007. doi:10.3324/haematol.11474. PMID 17606434. 
  79. ↑ «The impact of malaria parasitism: from corpuscles to communities». The Journal of Clinical Investigation 119 (9): 2496–505. September 2009. doi:10.1172/JCI38307. PMID 19729847. PMC 2735907. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-investigation_2009-09_119_9/page/2496. 
  80. ↑ National Library of Medicine. URL = https://ghr.nlm.nih.gov/condition/sickle-cell-disease#statistics Αρχειοθετήθηκε 2016-05-15 στο Wayback Machine.
  81. ↑ WHO. «Sickle-cell anaemia – Report by the Secretariat» (PDF). Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 4 Ιανουαρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2010. 
  82. ↑ National Heart, Lung and Blood Institute. «Sickle cell anemia, key points». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Δεκεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 27 Νοεμβρίου 2010. 
  83. ↑ «September is Sickle Cell Awareness Month». CDC. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Σεπτεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 6 Φεβρουαρίου 2011. 
  84. ↑ «Sickle Cell Disease: Data & Statistics». Centers for Disease Control and Prevention. 16 Σεπτεμβρίου 2011. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Οκτωβρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 8 Νοεμβρίου 2011. 
  85. ↑ «Disorder Name: Sickle Cell Disease». New Born Screening. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Σεπτεμβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 11 Οκτωβρίου 2016. 
  86. ↑ «[Epidemiology of sickle cell anemia]» (στα French). La Revue du Praticien 54 (14): 1531–3. September 2004. PMID 15558961. 
  87. ↑ «Neonatal screening for sickle cell disease in France: evaluation of the selective process». Journal of Clinical Pathology 63 (6): 548–51. June 2010. doi:10.1136/jcp.2009.068874. PMID 20498028. 
  88. ↑ «Inheriting sickle cell anaemia – Live Well – NHS Choices». www.nhs.uk. 23 Οκτωβρίου 2017. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Δεκεμβρίου 2014. 
  89. ↑ «Sickle cell anaemia – NHS Choices». www.nhs.uk. 23 Οκτωβρίου 2017. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 13 Δεκεμβρίου 2011. 
  90. ↑ «Who is offered screening and when?». screening.nhs.uk. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Δεκεμβρίου 2014. 
  91. ↑ «Give Blood – Resources – Sickle Cell and Blood Donation». Give Blood. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Δεκεμβρίου 2014. 
  92. ↑ «Why is Blood from Afro-Caribbean Donors Special?». sicklecellsociety.org. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 30 Δεκεμβρίου 2014. 
  93. ↑ «Epidemiology of sickle cell disease in Saudi Arabia». Annals of Saudi Medicine 31 (3): 289–93. 2011. doi:10.4103/0256-4947.81540. PMID 21623060. 
  94. ↑ «Six-year outcome of the national premarital screening and genetic counseling program for sickle cell disease and β-thalassemia in Saudi Arabia». Annals of Saudi Medicine 31 (3): 229–35. 2011. doi:10.4103/0256-4947.81527. PMID 21623050. 
  95. ↑ Al Arrayed, Sheikha (1995). «Features of sickle-cell disease in Bahrain». Eastern Mediterranean Health Journal 1 (1). http://www.emro.who.int/emhj-volume-1-1995/volume-1-issue-1/article13.html. 
  96. ↑ «Public awareness of sickle cell disease in Bahrain». Annals of Saudi Medicine 30 (4): 284–8. 2010. doi:10.4103/0256-4947.65256. PMID 20622345. 
  97. ↑ «Sickle Cell Anemia». www.hematology.org (στα Αγγλικά). 16 Δεκεμβρίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Ιουνίου 2017. Ανακτήθηκε στις 1 Μαΐου 2017. 
  98. ↑ «Sickle cell disease: Experience of a tertiary care center in a nonendemic area». Annals of Tropical Medicine and Public Health 1 (1): 1–4. 2008. doi:10.4103/1755-6783.43069. 
  99. ↑ «Life with sickle cell – Nation – Nepali Times». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Ιουνίου 2015. 
  100. ↑ «Excess risk of maternal death from sickle cell disease in Jamaica: 1998-2007». PLOS ONE 6 (10): e26281. 2011. doi:10.1371/journal.pone.0026281. PMID 22039456. 
  101. ↑ Lebby R (1846). «Case of absence of the spleen». Southern J of Med Pharmacol 1: 481–3. 
  102. ↑ 102,0 102,1 102,2 «Sickle cell pain: a critical reappraisal». Blood 120 (18): 3647–56. November 2012. doi:10.1182/blood-2012-04-383430. PMID 22923496. 
  103. ↑ «[Porphyria cutanea tarda and lupus erythematosus»]. Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete 44 (17): 527–9. September 1989. doi:10.1001/archinte.1910.00050330050003. PMID 11501714. PMC 2588723. http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/summary/VI/5/517. ; reprinted as «Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia. 1910». The Yale Journal of Biology and Medicine 74 (3): 179–84. 2001. PMID 11501714. 
  104. ↑ «Peculiar elongated and sickle-shaped red blood corpuscles in a case of severe anemia». The Virginia Medical Semi-Monthly 15 (21): 490–493. 1911. 
  105. ↑ «Sickle cell anemia». JAMA 79 (16): 1318–1320. 1922. doi:10.1001/jama.1922.02640160038012. https://zenodo.org/record/1423425.  Reprinted in PubMed
  106. ↑ «Sickle cell anemia a molecular disease». Science 110 (2865): 543–8. November 1949. doi:10.1126/science.110.2865.543. PMID 15395398. 
  107. ↑ 107,0 107,1 «Hematopoietic stem cell transplantation for sickle cell disease: The changing landscape». Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy 10 (4): 259–266. December 2017. doi:10.1016/j.hemonc.2017.05.008. PMID 28641096. 
  108. ↑ «Correction of sickle cell disease in transgenic mouse models by gene therapy». Science 294 (5550): 2368–71. December 2001. doi:10.1126/science.1065806. PMID 11743206. 
  109. ↑ Wilson JF (18 Μαρτίου 2002). «Murine Gene Therapy Corrects Symptoms of Sickle Cell Disease». The Scientist – Magazine of the Life Sciences. Ανακτήθηκε στις 17 Δεκεμβρίου 2014. 
  110. ↑ St. Jude Children's Research Hospital (4 Δεκεμβρίου 2008). «Gene Therapy Corrects Sickle Cell Disease In Laboratory Study». ScienceDaily. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 13 Δεκεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 17 Δεκεμβρίου 2014. 
  111. ↑ Κλινική δοκιμή με αριθμό NCT02247843 NCT02247843 για "Stem Cell Gene Therapy for Sickle Cell Disease" στο ClinicalTrials.gov
  112. ↑ Κλινική δοκιμή με αριθμό NCT00012545 για "Collection and Storage of Umbilical Cord Stem Cells for Treatment of Sickle Cell Disease" στο ClinicalTrials.gov
  113. ↑ «Gene therapy for sickle cell disease». The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD007652. November 2018. doi:10.1002/14651858.CD007652.pub6. PMID 30480767. 
  114. ↑ «Gene Therapy in a Patient with Sickle Cell Disease». The New England Journal of Medicine 376 (9): 848–855. March 2017. doi:10.1056/NEJMoa1609677. PMID 28249145. 
  115. ↑ Kolata, Gina  (27 January 2019). «These Patients Had Sickle-Cell Disease. Experimental Therapies Might Have Cured Them.». The New York Times. https://www.nytimes.com/2019/01/27/health/sickle-cell-gene-therapy.html. Ανακτήθηκε στις 28 January 2019. 
  116. ↑ 116,0 116,1 Dever, Daniel P.*; Bak, Rasmus O.*; Reinisch, Andreas; Camarena, Joab; Washington, Gabriel; Nicolas, Carmencita E.; Pavel-Dinu, Mara; Saxena, Nivi και άλλοι. (November 17, 2016). «CRISPR/Cas9 β-globin gene targeting in human haematopoietic stem cells». Nature 539 (7629): 384–389. doi:10.1038/nature20134. ISSN 1476-4687. PMID 27820943. PMC 5898607. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27820943. 

Παραπέρα μελέτη

Εξωτερικοί σύνδεσμοι