Στη βιολογία, μια μετάλλαξη (mutation) είναι μια μεταβολή στην αλληλουχία νουκλεϊκών οξέων του γονιδιώματος ενός οργανισμού, ιού ή εξωχρωμοσωμικό DNA.^[1] Τα ιικά γονιδιώματα περιέχουν είτε DNA είτε RNA. Οι μεταλλάξεις προκύπτουν από σφάλματα κατά τη διάρκεια αντιγραφής του DNA ή ιικής αντιγραφής, μίτωσης ή μείωσης ή άλλους τύπους βλάβης στο DNA (όπως τα διμερή πυριμιδίνης που προκαλείται από έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία), η οποία στη συνέχεια μπορεί να υποβληθεί σε επισκευή επιρρεπή σε σφάλματα (ειδικά Συμμετοχή τέλους με μεσολάβηση μικροομολογίας),^[2] που μπορεί να προκαλέσει σφάλμα κατά τη διάρκεια άλλων μορφών επισκευής, ^[3][4] ή να προκαλέσει σφάλμα κατά την αναπαραγωγή. Οι μεταλλάξεις μπορεί επίσης να προκύψουν από υποκατάσταση, εισαγωγή, ή διαγραφή τμημάτων του DNA λόγω κινητών γενετικών στοιχείων .^[5][6][7]

Οι μεταλλάξεις μπορεί να προκαλέσουν ή όχι ανιχνεύσιμες αλλαγές στα παρατηρήσιμα (φαινοτυπικά)χαρακτηριστικά ενός οργανισμού. Οι μεταλλάξεις παίζουν ρόλο τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε μη φυσιολογικές βιολογικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων των εξής: εξέλιξη, καρκίνος και η ανάπτυξη του ανοσοποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένης της συνδεσμικής ποικιλομορφίας (junctional diversity). Η μετάλλαξη είναι η τελική πηγή όλων των γενετικών παραλλαγών, παρέχοντας την πρώτη ύλη στην οποία μπορούν να δράσουν εξελικτικές δυνάμεις όπως η φυσική επιλογή. Η μετάλλαξη μπορεί να οδηγήσει σε πολλούς διαφορετικούς τύπους αλλαγών στις αλληλουχίες. Οι μεταλλάξεις στα γονίδια μπορούν να μην έχουν καμία επίδραση, να αλλάξουν το προϊόν ενός γονιδίου ή να εμποδίσουν τη σωστή ή πλήρη λειτουργία του γονιδίου. Μεταλλάξεις μπορούν επίσης να συμβούν σε μη γονιδιακή περιοχή. Μια μελέτη του 2007 σχετικά με τις γενετικές παραλλαγές μεταξύ διαφορετικών ειδών της Δροσόφιλα πρότεινε ότι, εάν μια μετάλλαξη αλλάξει μια πρωτεΐνη που παράγεται από ένα γονίδιο, το αποτέλεσμα είναι πιθανό να είναι επιβλαβές, με εκτιμώμενο το 70% των αμινοξέων πολυμορφισμών να έχουν υποστεί βλαβερές συνέπειες και το υπόλοιπο είναι είτε ουδέτερο, είτε οριακά επωφελές.^[8] Οι μεταλλάξεις και οι βλάβες του DNA είναι οι δύο κύριοι τύποι σφαλμάτων που συμβαίνουν στο DNA, αλλά είναι θεμελιωδώς διαφορετικοί. Η βλάβη του DNA είναι μια φυσική αλλαγή στη δομή του DNA, όπως μια θραύση μονού ή διπλού κλώνου, ένα τροποποιημένο υπόλειμμα γουανοσίνης στο DNA όπως η 8-υδροξυδεοξυγουανοσίνη ή ένα προϊόν προσθήκης πολυκυκλικού αρωματικού υδρογονάνθρακα. Οι βλάβες στο DNA μπορούν να αναγνωριστούν από ένζυμα και επομένως μπορούν να επισκευαστούν σωστά χρησιμοποιώντας τον συμπληρωματικό άθικτο κλώνο του DNA ως πρότυπο ή μια άθικτη αλληλουχία σε ένα ομόλογο χρωμόσωμα, εάν είναι διαθέσιμο. Εάν η βλάβη του DNA παραμείνει σε ένα κύτταρο, η μεταγραφή ενός γονιδίου μπορεί να αποτραπεί και έτσι η μετάφραση σε μια πρωτεΐνη μπορεί επίσης να αποκλειστεί. Η αντιγραφή του DNA μπορεί επίσης να αποκλειστεί ή/και το κύτταρο να πεθάνει. Σε αντίθεση με μια βλάβη του DNA, μια μετάλλαξη είναι μια αλλαγή της αλληλουχίας βάσεων του DNA. Συνήθως, μια μετάλλαξη δεν μπορεί να αναγνωριστεί από τα ένζυμα από τη στιγμή που υπάρχει αλλαγή βάσης και στους δύο κλώνους του DNA, και επομένως μια μετάλλαξη δεν επιδιορθώνεται συνήθως. Σε κυτταρικό επίπεδο, οι μεταλλάξεις μπορούν να αλλάξουν τη λειτουργία και τη ρύθμιση της πρωτεΐνης. Σε αντίθεση με τις βλάβες του DNA, οι μεταλλάξεις αντιγράφονται όταν το κύτταρο αναδιπλασιάζεται. Στο επίπεδο των κυτταρικών πληθυσμών, τα κύτταρα με μεταλλάξεις θα αυξηθούν ή θα μειωθούν σε συχνότητα ανάλογα με τις επιπτώσεις των μεταλλάξεων στην ικανότητα του κυττάρου να επιβιώσει και να αναπαραχθεί. Αν και είναι σαφώς διαφορετικές μεταξύ τους, οι βλάβες και οι μεταλλάξεις του DNA σχετίζονται, επειδή οι βλάβες του DNA συχνά προκαλούν σφάλματα στη σύνθεση του DNA κατά την αντιγραφή ή την επισκευή και αυτά τα σφάλματα αποτελούν κύρια πηγή μετάλλαξης.^[9]

Οι μεταλλάξεις μπορεί να περιλαμβάνουν τον διπλασιασμό μεγάλων τμημάτων DNA, συνήθως μέσω γενετικού ανασυνδυασμού.^[10] Αυτοί οι διπλασιασμοί είναι μια σημαντική πηγή πρώτης ύλης για την εξέλιξη νέων γονιδίων, με δεκάδες έως εκατοντάδες γονίδια να διπλασιάζονται σε γονιδιώματα ζώων ανά εκατομμύρια χρόνια.^[11] Τα περισσότερα γονίδια ανήκουν σε μεγαλύτερες οικογένειες γονιδίων κοινής καταγωγής, ανιχνεύσιμα από την ομολογία αλληλουχίας τους.^[12] Τα νέα γονίδια παράγονται με διάφορες μεθόδους, συνήθως μέσω του διπλασιασμού και της μετάλλαξης ενός προγονικού γονιδίου, ή με τον ανασυνδυασμό τμημάτων διαφορετικών γονιδίων για να σχηματίσουν νέους συνδυασμούς με νέες λειτουργίες.^[13][14] Εδώ, οι πρωτεϊνικές περιοχές λειτουργούν ως ενότητες, καθεμιά με μια συγκεκριμένη και ανεξάρτητη λειτουργία, που μπορούν να αναμειχθούν μεταξύ τους για να παράγουν γονίδια που κωδικοποιούν νέες πρωτεΐνες με νέες ιδιότητες.^[15] Παραδείγματος χάρη, το ανθρώπινο μάτι χρησιμοποιεί τέσσερα γονίδια για να δημιουργήσει δομές που αισθάνονται το φως: τρία για τα κωνία ή έγχρωμη όραση και ένα για τα ραβδία ή τη νυχτερινή όραση. και τα τέσσερα προέκυψαν από ένα μόνο προγονικό γονίδιο.^[16] Ένα άλλο πλεονέκτημα του διπλασιασμού ενός γονιδίου (ή ακόμα και ενός ολόκληρου γονιδιώματος) είναι ότι αυτό αυξάνει τον τεχνικό πλεονασμό. Αυτό επιτρέπει σε ένα γονίδιο στο ζεύγος να αποκτήσει μια νέα λειτουργία ενώ το άλλο αντίγραφο εκτελεί την αρχική λειτουργία.^[17][18] Άλλοι τύποι μετάλλαξης δημιουργούν περιστασιακά νέα γονίδια από παλαιότερα μη κωδικοποιητικά DNA.^[19][20] Οι αλλαγές στον αριθμό χρωμοσώματος μπορεί να περιλαμβάνουν ακόμη μεγαλύτερες μεταλλάξεις, όπου τμήματα του DNA μέσα στα χρωμοσώματα σπάνε και στη συνέχεια αναδιατάσσονται. Για παράδειγμα, στους Ανθρωπίνες, δύο χρωμοσώματα ενώθηκαν για να παράξουν το ανθρώπινο χρωμόσωμα 2. Αυτή η σύντηξη δεν συνέβη στη γενεαλογία των άλλων πιθήκων και διατηρούν αυτά τα ξεχωριστά χρωμοσώματα.^[21] Στην εξέλιξη, ο πιο σημαντικός ρόλος τέτοιων χρωμοσωμικών ανακατατάξεων μπορεί να είναι η επιτάχυνση της απόκλισης ενός πληθυσμού σε νέο είδος, καθιστώντας λιγότερο πιθανό τους πληθυσμούς να διασταυρωθούν, διατηρώντας έτσι τις γενετικές διαφορές μεταξύ αυτών των πληθυσμών.^[22] . Αλληλουχίες του DNA που μπορούν να κινούνται γύρω από το γονιδίωμα, όπως τα μεταθετόνια, αποτελούν ένα σημαντικό κλάσμα του γενετικού υλικού των φυτών και των ζώων και μπορεί να ήταν σημαντικές για την εξέλιξη των γονιδιωμάτων.^[23] Για παράδειγμα, περισσότερα από ένα εκατομμύριο αντίγραφα της αλληλουχίας Alu υπάρχουν στο ανθρώπινο γονιδίωμα και αυτές οι αλληλουχίες έχουν πλέον στρατολογηθεί για να εκτελούν λειτουργίες όπως η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης.^[24] Ένα άλλο αποτέλεσμα αυτών των κινητών αλληλουχιών DNA είναι ότι όταν κινούνται μέσα σε ένα γονιδίωμα, μπορούν να μεταλλάξουν ή να διαγράψουν υπάρχοντα γονίδια και έτσι να παράγουν γενετική ποικιλομορφία.^[6] Οι μη θανατηφόρες μεταλλάξεις συσσωρεύονται εντός της γονιδιακής δεξαμενής και αυξάνουν την ποσότητα της γενετικής παραλλαγής.^[25] Η αφθονία ορισμένων γενετικών αλλαγών εντός της δεξαμενής γονιδίων μπορεί να μειωθεί κατά τη φυσική επιλογή, ενώ άλλες πιο ευνοϊκές μεταλλάξεις μπορεί να συσσωρευτούν και να οδηγήσουν σε προσαρμοστικές αλλαγές.

Για παράδειγμα, μια πεταλούδα μπορεί να παράγει απόγονο με νέες μεταλλάξεις. Η πλειοψηφία αυτών των μεταλλάξεων δεν θα έχει κανένα αποτέλεσμα. Αλλά κάποια μπορεί να αλλάξει το χρώμα ενός από τους απογόνους της πεταλούδας, καθιστώντας το πιο δύσκολο (ή πιο εύκολο) για τα αρπακτικά να τον δουν. Εάν αυτή η αλλαγή χρώματος είναι επωφελής, οι πιθανότητες να επιβιώσει αυτή η πεταλούδα και να δημιουργήσει τους δικούς της απογόνους είναι λίγο καλύτερες και με την πάροδο του χρόνου ο αριθμός των πεταλούδων με αυτή τη μετάλλαξη μπορεί να σχηματίσει μεγαλύτερο ποσοστό του πληθυσμού. Οι ουδέτερες μεταλλάξεις ορίζονται ως μεταλλάξεις των οποίων τα αποτελέσματα δεν επηρεάζουν την προσαρμοστικότητα ενός ατόμου. Αυτές μπορεί να αυξηθούν σε συχνότητα με την πάροδο του χρόνου λόγω γενετικής παρέκκλισης. Πιστεύεται ότι η συντριπτική πλειονότητα των μεταλλάξεων δεν έχει σημαντική επίδραση στην προσαρμοστικότητα ενός οργανισμού.^[26][27] Επίσης, οι μηχανισμοί επιδιόρθωσης του DNA είναι σε θέση να επιδιορθώσουν τις περισσότερες αλλαγές προτού γίνουν μόνιμες μεταλλάξεις, και πολλοί οργανισμοί έχουν μηχανισμούς, όπως αποπτωτικές οδούς, για την εξάλειψη των κατά τα άλλα μόνιμα μεταλλαγμένων σωματικών κυττάρων.^[28] Οι ευεργετικές μεταλλάξεις μπορούν να βελτιώσουν την αναπαραγωγική επιτυχία.^[29][30]

Τέσσερις κατηγορίες μεταλλάξεων είναι (1) αυθόρμητες μεταλλάξεις (μοριακή αποσύνθεση), (2) μεταλλάξεις λόγω παράκαμψης αντιγραφής επιρρεπούς σε σφάλματα (φυσική βλάβη DNA) (ονομάζεται επίσης διαβλαβική σύνθεση επιρρεπής σε σφάλματα), (3) σφάλματα που εισάγονται κατά την επιδιόρθωση του DNA και (4) επαγόμενες μεταλλάξεις που προκαλούνται από μεταλλαξιογόνα. Οι επιστήμονες μπορεί μερικές φορές να εισάγουν σκόπιμα μεταλλάξεις σε κύτταρα ή ερευνητικούς οργανισμούς για χάρη του επιστημονικού πειραματισμού.^[31] Μια μελέτη του 2017 ισχυρίστηκε ότι το 66% των μεταλλάξεων που προκαλούν καρκίνο είναι τυχαίες, το 29% οφείλονται στο περιβάλλον (ο πληθυσμός της μελέτης εκτείνεται σε 69 χώρες) και το 5% είναι κληρονομικές.^[32] Οι άνθρωποι περνούν κατά μέσο όρο 60 νέες μεταλλάξεις στα παιδιά τους, αλλά οι πατέρες περνούν περισσότερες μεταλλάξεις ανάλογα με την ηλικία τους, καθώς κάθε χρόνο προσθέτουν δύο νέες μεταλλάξεις σε ένα παιδί.^[33]

Οι αυθόρμητες μεταλλάξεις συμβαίνουν με μη μηδενική πιθανότητα ακόμη και αν δοθεί ένα υγιές, μη μολυσμένο κύτταρο. Η φυσική βλάβη του οξειδωτικού DNA υπολογίζεται ότι συμβαίνει 10.000 φορές ανά κύτταρο την ημέρα στον άνθρωπο και 100.000 φορές ανά κύτταρο την ημέρα σε αρουραίους.^[34] Οι αυθόρμητες μεταλλάξεις μπορούν να χαρακτηριστούν από τη συγκεκριμένη αλλαγή:^[35]

• Ταυτομέρεια – Μια βάση αλλάζει με την επανατοποθέτηση ενός ατόμου υδρογόνου, αλλάζοντας το μοτίβο δεσμών υδρογόνου αυτής της βάσης, με αποτέλεσμα τη λανθασμένη σύζευξη βάσεων κατά την αντιγραφή.^[36] Θεωρητικά αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η σήραγγα πρωτονίων είναι ένας σημαντικός παράγοντας στην αυθόρμητη δημιουργία ταυτομερών GC.^[37]
• Αποπουρίνωση – Απώλεια βάσης πουρίνης (Α ή G) για σχηματισμό απουρινικής θέσης (θέση AP).
• Απαμίνωση – Η Υδρόλυση αλλάζει μια κανονική βάση σε μια άτυπη βάση που περιέχει μια κετονομάδα στη θέση της αρχικής αμινομάδας. Παραδείγματα περιλαμβάνουν τα C → U και A → HX (υποξανθίνη), τα οποία μπορούν να διορθωθούν με μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA. και 5MeC (5-μεθυλοκυτοσίνη) → T, η οποία είναι λιγότερο πιθανό να ανιχνευθεί ως μετάλλαξη επειδή η θυμίνη είναι μια φυσιολογική βάση DNA.
• Κακή σύζευξη ολισθηρού κλώνου (Slipped strand mispairing) – Αποδιάταξη του νέου κλώνου από το πρότυπο κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγής, ακολουθούμενη από επαναδιάταξη σε διαφορετικό σημείο ("ολίσθηση"). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε εισαγωγές ή διαγραφές.

Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η πλειονότητα των αυθόρμητων μεταλλάξεων οφείλονται σε αναδιπλασιασμό επιρρεπή σε σφάλματα (διαβλαβικής σύνθεσης, translesion synthesis) από προηγούμενη βλάβη του DNA στον κλώνο του εκμαγείου. Στα ποντίκια, η πλειονότητα των μεταλλάξεων προκαλείται από τη διαβλαβική σύνθεση.^[38] Ομοίως, στη ζύμη, οι Kunz κ.α. ^[39] διαπίστωσαν ότι περισσότερο από το 60% των αυθόρμητων αντικαταστάσεων και διαγραφών ενός ζεύγους βάσεων προκλήθηκαν από διαβλαβική σύνθεση.

Αν και οι φυσικές θραύσεις διπλού κλώνου συμβαίνουν σε σχετικά χαμηλή συχνότητα στο DNA, η επισκευή τους συχνά προκαλεί μετάλλαξη. Η μη ομόλογη σύνδεση άκρου (Non-homologous end joining, NHEJ) είναι μια κύρια οδός για την επιδιόρθωση θραύσεων διπλού κλώνου. Το NHEJ περιλαμβάνει την αφαίρεση μερικών νουκλεοτιδίων για να επιτραπεί κάπως ανακριβής ευθυγράμμιση των δύο άκρων για επανασύνδεση που ακολουθείται από προσθήκη νουκλεοτιδίων για την πλήρωση κενών. Κατά συνέπεια, το NHEJ εισάγει συχνά μεταλλάξεις.^[40]

Οι επαγόμενες μεταλλάξεις είναι αλλαγές στο γονίδιο αφού έρθει σε επαφή με μεταλλαξιογόνα και περιβαλλοντικές αιτίες. Οι επαγόμενες μεταλλάξεις σε μοριακό επίπεδο μπορεί να προκληθούν από:

• Χημικά
  • Υδροξυλαμίνη
  • Ανάλογα βάσης (π.χ., βρωμοδεοξυουριδίνη (BrdU, Bromodeoxyuridine))
  • Αυτοί οι παράγοντες μπορούν να μεταλλάξουν τόσο το αντιγραφόμενο όσο και το μη αναδιπλασιαζόμενο DNA. Αντίθετα, ένα ανάλογο βάσης μπορεί να μεταλλάξει το DNA μόνο όταν το ανάλογο ενσωματώνεται στην αντιγραφή του DNA. Καθεμιά από αυτές τις κατηγορίες χημικών μεταλλαξιογόνων έχει ορισμένα αποτελέσματα που στη συνέχεια οδηγούν σε μεταπτώσεις, μεταστροφές ή διαγραφές.
  • Παράγοντες που σχηματίζουν προσαγωγούς DNA (π.χ., οχρατοξίνη Α)^[42]
  • Παράγοντες παρεμβολής DNA (π.χ., βρωμιούχο αιθίδιο)
  • Διασυνδέτες DNA
  • Οξειδωτική βλάβη
  • Το νιτρώδες οξύ μετατρέπει τις ομάδες αμίνης των A και C σε διαζωομάδες, αλλάζοντας τα μοτίβα δεσμών υδρογόνου τους, γεγονός που οδηγεί σε εσφαλμένη σύζευξη βάσεων κατά την αντιγραφή.
• Ακτινοβολία
  • Υπεριώδες φως (UV) (συμπεριλαμβανομένης της μη ιονίζουσας ακτινοβολίας). Δύο νουκλεοτιδικές βάσεις στο DNA —κυτοσίνη και θυμίνη—είναι πιο ευάλωτες στην ακτινοβολία που μπορεί να αλλάξει τις ιδιότητές τους. Το υπεριώδες φως μπορεί να επάγει γειτονικές βάσεις πυριμιδίνης σε έναν κλώνο DNA ώστε να ενωθούν ομοιοπολικά ως διμερές πυριμιδίνης. Η υπεριώδης ακτινοβολία, ιδιαίτερα η υπεριώδης ακτινοβολία μεγαλύτερου κύματος UVA, μπορεί επίσης να προκαλέσει οξειδωτική βλάβη στο DNA.^[43]
  • Ιονίζουσα ακτινοβολία. Η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία, όπως η ακτινοβολία γάμμα, μπορεί να οδηγήσει σε μετάλλαξη, πιθανώς να οδηγήσει σε καρκίνο ή θάνατο.

Ενώ σε παλαιότερες εποχές θεωρήθηκε ότι οι μεταλλάξεις συμβαίνουν τυχαία ή προκαλούνται από μεταλλαξιογόνους παράγοντες, μοριακοί μηχανισμοί μετάλλαξης έχουν ανακαλυφθεί σε βακτήρια και σε όλο το δέντρο της ζωής. Όπως δηλώνει ο S. Rosenberg, Αυτοί οι μηχανισμοί αποκαλύπτουν μια εικόνα υψηλά ρυθμιζόμενης μεταλλαξιογένεσης, που ρυθμίζεται προς τα πάνω από τις αντιδράσεις στο άγχος και ενεργοποιείται όταν τα κύτταρα/οργανισμοί δεν προσαρμόζονται στο περιβάλλον τους - όταν είναι υπό πίεση - επιταχύνοντας δυνητικά την προσαρμογή.^[44] Δεδομένου ότι είναι αυτο-επαγόμενοι μεταλλαξιογόνοι μηχανισμοί που αυξάνουν το ρυθμό προσαρμογής των οργανισμών, έχουν μερικές φορές ονομαστεί ως μηχανισμοί προσαρμοστικής μεταλλαξιογένεσης και περιλαμβάνουν την απόκριση SOS στα βακτήρια,^[45] έκτοπο ενδοχρωμοσωμικό ανασυνδυασμό ^[46] και άλλα χρωμοσωμικά συμβάντα όπως διπλασιασμούς.^[44]

Η αλληλουχία ενός γονιδίου μπορεί να αλλάξει με διάφορους τρόπους.^[47] Οι γονιδιακές μεταλλάξεις έχουν ποικίλες επιπτώσεις στην υγεία ανάλογα με το πού συμβαίνουν και εάν αλλάζουν τη λειτουργία των βασικών πρωτεϊνών. Οι μεταλλάξεις στη δομή των γονιδίων μπορούν να ταξινομηθούν σε διάφορους τύπους.

Μεταλλάξεις μεγάλης κλίμακας στη χρωμοσωμική δομή περιλαμβάνουν:

• Ενισχύσεις (ή γονιδιακούς διπλασιασμούς), ή επανάληψη ενός χρωμοσωμικού τμήματος, ή παρουσία επιπλέον κομματιού χρωμοσώματος από σπασμένο κομμάτι χρωμοσώματος που μπορεί να συνδεθεί με ένα ομόλογο ή μη ομόλογο χρωμόσωμα, έτσι ώστε μερικά από τα γονίδια να υπάρχουν σε περισσότερες από δύο δόσεις που οδηγούν σε πολλαπλά αντίγραφα όλων των χρωμοσωμικών περιοχών, αυξάνοντας τη δοσολογία των γονιδίων που βρίσκονται μέσα σε αυτές.
• Πολυπλοειδία, διπλασιασμός ολόκληρων συνόλων χρωμοσωμάτων, που δυνητικά οδηγεί σε ξεχωριστό πληθυσμό αναπαραγωγής και ειδογένεση
• Διαγραφές μεγάλων χρωμοσωμικών περιοχών, που οδηγούν σε απώλεια των γονιδίων μέσα σε αυτές τις περιοχές.
• Μεταλλάξεις των οποίων το αποτέλεσμα είναι να αντιπαρατίθενται σε προηγουμένως ξεχωριστά κομμάτια DNA, φέρνοντας δυνητικά μαζί ξεχωριστά γονίδια για να σχηματίσουν λειτουργικά διακριτά γονίδια σύντηξης (π.χ., χρωμόσωμα Philadelphia (bcr-abl)).
• Αλλαγές μεγάλης κλίμακας στη δομή των χρωμοσωμάτων που ονομάζεται χρωμοσωμική αναδιάταξη που μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της προσαρμοστικότητας, αλλά και σε ειδογένεση σε απομονωμένους, ομογενείς πληθυσμούς. Αυτές περιλαμβάνουν:
  • Χρωμοσωμικές μετατοπίσεις: ανταλλαγή γενετικών μερών από μη ομόλογα χρωμοσώματα.
  • Χρωμοσωμικές αναστροφές: αντιστροφή του προσανατολισμού ενός χρωμοσωμικού τμήματος.
  • Μη ομόλογος επιχιασμός χρωμοσωμάτων.
  • Ενδιάμεσες διαγραφές: μια ενδοχρωμοσωμική διαγραφή που αφαιρεί ένα τμήμα DNA από ένα μεμονωμένο χρωμόσωμα, τοποθετώντας δίπλα προηγουμένως απομακρυσμένα γονίδια. Για παράδειγμα, κύτταρα που απομονώθηκαν από ένα ανθρώπινο αστροκύτωμα, έναν τύπο όγκου εγκεφάλου, βρέθηκαν να έχουν μια χρωμοσωμική διαγραφή που αφαιρεί αλληλουχίες μεταξύ του γονιδίου που συντήχθηκε στο γλοιοβλάστωμα (Fused in Glioblastoma, FIG) και του υποδοχέα κινάσης τυροσίνης (ROS) , παράγοντας μια πρωτεΐνη σύντηξης (FIG-ROS). Η μη φυσιολογική συντηγμένη πρωτεΐνη FIG-ROS έχει συστατικά ενεργή δράση κινάσης που προκαλεί ογκογόνο μετασχηματισμό (μετασχηματισμός από φυσιολογικά κύτταρα σε καρκινικά κύτταρα).
• Απώλεια ετεροζυγωτίας: απώλεια ενός αλληλόμορφου, είτε λόγω διαγραφής είτε λόγω γενετικού ανασυνδυασμού, σε έναν οργανισμό που είχε προηγουμένως δύο διαφορετικά αλληλόμορφα.

Μικρής κλίμακας μεταλλάξεις επηρεάζουν ένα γονίδιο σε ένα ή μερικά νουκλεοτίδια. (Εάν επηρεάζεται μόνο ένα μεμονωμένο νουκλεοτίδιο, ονομάζονται σημειακές μεταλλάξεις (point mutations).) Οι μεταλλάξεις μικρής κλίμακας περιλαμβάνουν:

• Εισαγωγές που προσθέτουν ένα ή περισσότερα επιπλέον νουκλεοτίδια στο DNA. Συνήθως προκαλούνται από μεταθετά στοιχεία ή σφάλματα κατά την αναπαραγωγή επαναλαμβανόμενων στοιχείων. Οι εισαγωγές στην κωδικοποιητική περιοχή ενός γονιδίου μπορεί να αλλάξουν το μάτισμα του mRNA (μετάλλαξη θέσης ματίσματος), ή να προκαλέσουν μετατόπιση στο πλαίσιο ανάγνωσης της μετατόπισης πλαισίου, που και τα δύο μπορούν να αλλάξουν σημαντικά το γονιδιακό προϊόν. Οι εισαγωγές μπορούν να αντιστραφούν με εκτομή του μεταθετού στοιχείου.
• Διαγραφές που αφαιρούν ένα ή περισσότερα νουκλεοτίδια από το DNA. Όπως και οι εισαγωγές, αυτές οι μεταλλάξεις μπορούν να αλλάξουν το πλαίσιο ανάγνωσης του γονιδίου. Γενικά, είναι μη αναστρέψιμες: Αν και η ίδια ακριβώς ακολουθία θα μπορούσε, θεωρητικά, να αποκατασταθεί με μια εισαγωγή, τα μεταθετά στοιχεία που μπορούν να επαναφέρουν μια πολύ σύντομη διαγραφή (ας πούμε 1-2 βάσεις) σε "οποιαδήποτε" θέση είναι πολύ απίθανο. να υπάρχουν ή να μην υπάρχουν καθόλου.
• Μεταλλάξεις υποκατάστασης, που συχνά προκαλούνται από χημικές ουσίες ή δυσλειτουργία της αντιγραφής του DNA, ανταλλάσσουν ένα μεμονωμένο νουκλεοτίδιο με ένα άλλο.^[48] Αυτές οι αλλαγές ταξινομούνται ως μεταβάσεις ή μεταστροφές (transversions).^[49] Η πιο συνηθισμένη είναι η μετάβαση που ανταλλάσσει μια πουρίνη με μια πουρίνη (A ↔ G), ή μια πυριμιδίνη με μια πυριμιδίνη, (C ↔ T). Μια μετάπτωση μπορεί να προκληθεί από νιτρώδες οξύ, κακή σύζευξη βάσεων ή μεταλλαξιογόνα ανάλογα βάσεων όπως το BrdU. Λιγότερο συχνή είναι μια μετάπτωση, η οποία ανταλλάσσει μια πουρίνη με μια πυριμιδίνη ή μια πυριμιδίνη με μια πουρίνη (C/T ↔ A/G). Ένα παράδειγμα μεταστροφής είναι η μετατροπή της αδενίνης (Α) σε κυτοσίνη (C). Οι σημειακές μεταλλάξεις είναι τροποποιήσεις μεμονωμένων ζευγών βάσεων DNA ή άλλων μικρών ζευγών βάσεων μέσα σε ένα γονίδιο. Μια σημειακή μετάλλαξη μπορεί να αντιστραφεί με μια άλλη σημειακή μετάλλαξη, στην οποία το νουκλεοτίδιο αλλάζεται πίσω στην αρχική του κατάσταση (αληθινή αναστροφή) ή με αναστροφή δεύτερης θέσης (μια συμπληρωματική μετάλλαξη αλλού που έχει ως αποτέλεσμα την ανάκτηση της λειτουργικότητας του γονιδίου). Όπως συζητείται παρακάτω, οι σημειακές μεταλλάξεις που συμβαίνουν εντός της πρωτεΐνης της περιοχής κωδικοποίησης ενός γονιδίου μπορούν να ταξινομηθούν ως συνώνυμες ή μη συνώνυμες υποκαταστάσεις, με τις μη συνώνυμες να μπορούν να χωριστούν σε παρερμηνεύσιμες μεταλλάξεις (missense mutations) ή ανοηματικές (nonsense mutations)

Η επίδραση μιας μετάλλαξης στην πρωτεϊνική αλληλουχία εξαρτάται εν μέρει από το πού στο γονιδίωμα εμφανίζεται, ειδικά εάν βρίσκεται σε μια κωδικοποιητική ή μη κωδικοποιητική περιοχή. Οι μεταλλάξεις στις μη κωδικοποιητικές ρυθμιστικές αλληλουχίες ενός γονιδίου, όπως προαγωγείς, ενισχυτές και αποσιωπητές, μπορούν να αλλάξουν τα επίπεδα έκφρασης γονιδίου, αλλά είναι λιγότερο πιθανό να αλλάξουν την αλληλουχία πρωτεΐνης. Οι μεταλλάξεις εντός εσωνίων και σε περιοχές χωρίς γνωστή βιολογική λειτουργία (π.χ. ψευδογονίδια, ρετρομεταθετόνια (retrotransposons) είναι γενικά ουδέτερες, δεν έχουν καμία επίδραση στον φαινότυπο – αν και οι μεταλλάξεις εσωνίων θα μπορούσαν να αλλάξουν το πρωτεϊνικό προϊόν εάν επηρεάσουν το μάτισμα του mRNA. Οι μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε περιοχές κωδικοποίησης του γονιδιώματος είναι πιο πιθανό να αλλάξουν το προϊόν πρωτεΐνης και μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ανάλογα με την επίδρασή τους στην αλληλουχία αμινοξέων:

• Μια μετάλλαξη μετατόπισης πλαισίου προκαλείται από την εισαγωγή ή διαγραφή ενός αριθμού νουκλεοτιδίων που δεν διαιρούνται ομοιόμορφα με τρία από μια αλληλουχία DNA. Λόγω της τριπλής φύσης της γονιδιακής έκφρασης από τα κωδικόνια, η εισαγωγή ή η διαγραφή μπορεί να διαταράξει το πλαίσιο ανάγνωσης ή την ομαδοποίηση των κωδικονίων, με αποτέλεσμα μια εντελώς διαφορετική μετάφραση από το πρωτότυπο.^[51] Όσο νωρίτερα στην αλληλουχία συμβεί η διαγραφή ή η εισαγωγή, τόσο περισσότερο αλλοιώνεται η πρωτεΐνη που παράγεται. (Για παράδειγμα, ο κωδικός CCU GAC UAC CUA κωδικοποιεί τα αμινοξέα προλίνη, ασπαρτικό οξύ, τυροσίνη και λευκίνη. Εάν διαγραφόταν το U στο CCU, η προκύπτουσα αλληλουχία θα ήταν CCG ACU ACC UAx, η οποία θα κωδικοποιούσε αντ' αυτού την προλίνη, θρεονίνη, θρεονίνη και μέρος ενός άλλου αμινοξέος ή ίσως ενός κωδικονίου διακοπής (όπου το x σημαίνει το ακόλουθο νουκλεοτίδιο).) Αντίθετα, οποιαδήποτε εισαγωγή ή διαγραφή που διαιρείται ομοιόμορφα με το τρία ονομάζεται μετάλλαξη εντός πλαισίου (in-frame mutation).
• Μια μετάλλαξη υποκατάστασης σημείου έχει ως αποτέλεσμα μια αλλαγή σε ένα μεμονωμένο νουκλεοτίδιο και μπορεί να είναι είτε συνώνυμη, είτε μη συνώνυμη.
  • Μια συνώνυμη υποκατάσταση αντικαθιστά ένα κωδικόνιο με ένα άλλο κωδικόνιο που κωδικοποιεί το ίδιο αμινοξύ, έτσι ώστε η παραγόμενη αλληλουχία αμινοξέων να μην τροποποιείται. Οι συνώνυμες μεταλλάξεις συμβαίνουν λόγω της εκφυλιστικής φύσης του γενετικού κώδικα. Εάν αυτή η μετάλλαξη δεν έχει ως αποτέλεσμα φαινοτυπικά αποτελέσματα, τότε ονομάζεται σιωπηλή μετάλλαξη (Silent mutation), αλλά δεν είναι όλες οι συνώνυμες αντικαταστάσεις σιωπηλές. (Μπορεί επίσης να υπάρχουν σιωπηλές μεταλλάξεις σε νουκλεοτίδια εκτός των κωδικοποιητικών περιοχών, όπως τα εσώνια, επειδή η ακριβής αλληλουχία νουκλεοτιδίων δεν είναι τόσο κρίσιμη όσο είναι στις κωδικοποιητικές περιοχές, αλλά αυτές δεν θεωρούνται συνώνυμες υποκαταστάσεις.)
  • Μια μη συνώνυμη υποκατάσταση αντικαθιστά ένα κωδικόνιο με ένα άλλο κωδικόνιο που κωδικοποιεί ένα διαφορετικό αμινοξύ, έτσι ώστε η παραγόμενη αλληλουχία αμινοξέων να τροποποιείται. Οι μη συνώνυμες αντικαταστάσεις μπορούν να ταξινομηθούν ως ανοηματικές (nonsense) ή παρανοηματικές (missense) μεταλλάξεις:
    • Μια παρανοηματική μετάλλαξη αλλάζει ένα νουκλεοτίδιο για να προκαλέσει υποκατάσταση διαφορετικού αμινοξέος. Αυτό με τη σειρά του μπορεί να καταστήσει την πρωτεΐνη που προκύπτει μη λειτουργική. Τέτοιες μεταλλάξεις είναι υπεύθυνες για ασθένειες όπως πομφοφλυγώδης επιδερμόλυση (Epidermolysis bullosa), δρεπανοκυτταρική νόσος και αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) μεσολαβούμενη από σουπεροξείδιο της δισμουτάσης (Superoxide dismutase, SOD1).^[52] Εξ άλλου, εάν συμβεί μια παρανοηματική μετάλλαξη σε ένα κωδικόνιο αμινοξέος που έχει ως αποτέλεσμα τη χρήση ενός διαφορετικού, αλλά χημικά παρόμοιου, αμινοξέος, τότε μερικές φορές γίνεται μικρή ή καμία αλλαγή στην πρωτεΐνη. Για παράδειγμα, μια αλλαγή από AAA σε AGA θα κωδικοποιεί την αργινίνη, ένα χημικά παρόμοιο μόριο με το επιδιωκόμενο λυσίνη. Στην τελευταία αυτή περίπτωση, η μετάλλαξη θα έχει μικρή ή καθόλου επίδραση στον φαινότυπο και επομένως θα είναι ουδέτερη μετάλλαξη.
    • Μια ανοηματική μετάλλαξη είναι μια σημειακή μετάλλαξη σε μια αλληλουχία DNA που έχει ως αποτέλεσμα ένα πρόωρο κωδικόνιο λήξης ή ένα ανοηματικό κωδικόνιο στο μεταγραφόμενο mRNA και πιθανώς ένα κολοβωμένο και συχνά μη λειτουργικό πρωτεϊνικό προϊόν. Αυτό το είδος μετάλλαξης έχει συνδεθεί με διάφορες ασθένειες, όπως συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων.

Μια μετάλλαξη επιδρά στη μετάλλαξη της λειτουργίας όταν η ακρίβεια των λειτουργιών μεταξύ μιας μεταλλαγμένης πρωτεΐνης και του άμεσου αλληλεπιδραστή της υφίσταται αλλαγή. Οι αλληλεπιδραστές μπορεί να είναι άλλες πρωτεΐνες, μόρια, νουκλεϊκά οξέα, κ.λπ. Υπάρχουν πολλές μεταλλάξεις που εμπίπτουν στην κατηγορία των επιδράσεων στη λειτουργία, αλλά ανάλογα με την ιδιαιτερότητα της αλλαγής θα συμβούν οι μεταλλάξεις που αναφέρονται παρακάτω.^[53]

• Οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργικότητας (Loss-of-function mutations), που ονομάζονται επίσης μεταλλάξεις αδρανοποίησης, έχουν ως αποτέλεσμα το γονιδιακό προϊόν να έχει λιγότερη ή καθόλου λειτουργικότητα (εν μέρει ή πλήρως απενεργοποιημένο). Όταν το αλληλόμορφο έχει πλήρη απώλεια λειτουργικότητας (μηδενικό αλληλόμορφο), συχνά ονομάζεται άμορφη (amorph) ή αμορφική μετάλλαξη στο σχήμα μορφές Muller. Οι φαινότυποι που σχετίζονται με τέτοιες μεταλλάξεις είναι συχνότερα υπολειπόμενοι. Εξαιρέσεις είναι όταν ο οργανισμός είναι απλοειδής, ή όταν η μειωμένη δόση ενός φυσιολογικού γονιδιακού προϊόντος δεν είναι αρκετή για έναν φυσιολογικό φαινότυπο (αυτό ονομάζεται απλοανεπάρκεια (haploinsefficiency). Μια ασθένεια που προκαλείται από μια μετάλλαξη απώλειας λειτουργικότητας είναι το σύνδρομο Gitelman και η κυστική ίνωση.^[54]
• Οι μεταλλάξεις αύξησης λειτουργικότητας (Gain-of-function mutations) που ονομάζονται επίσης μεταλλάξεις ενεργοποίησης (activating mutations), αλλάζουν το γονιδιακό προϊόν έτσι ώστε η επίδρασή του να γίνεται ισχυρότερη (ενισχυμένη ενεργοποίηση) ή ακόμη και να αντικαθίσταται από μια διαφορετική και μη φυσιολογική λειτουργία. Όταν δημιουργείται το νέο αλληλόμορφο, ένας ετερoζυγώτης που περιέχει το νεοδημιουργημένο αλληλόμορφο καθώς και το αρχικό θα εκφράζει το νέο αλληλόμορφο. Γενετικά αυτό ορίζει τις μεταλλάξεις ως επικρατείς φαινότυπους. Αρκετές από τις μορφές του Muller αντιστοιχούν σε αυξημένες λειτουργικότητες, συμπεριλαμβανομένης της υπέρμορφης (hypermorph) (αυξημένη έκφραση γονιδίου) και της νεομορφικής (νέας λειτουργίας).
• Οι επικρατείς αρνητικές μεταλλάξεις (ονομάζονται επίσης αντιμορφικές μεταλλάξεις (anti-morphic)) έχουν ένα αλλοιωμένο γονιδιακό προϊόν που δρα ανταγωνιστικά στον αλληλόμορφο άγριου τύπου. Αυτές οι μεταλλάξεις συνήθως καταλήγουν σε μια αλλοιωμένη μοριακή λειτουργία (συχνά ανενεργή) και χαρακτηρίζονται από έναν επικρατή ή ημιεπικρατή φαινότυπο. Στους ανθρώπους, οι κυρίαρχες αρνητικές μεταλλάξεις έχουν ενοχοποιηθεί για τον καρκίνο (π.χ. μεταλλάξεις στα γονίδια p53, μεταλλαγμένη αταξία-τελαγγειεκτασία (Ataxia telangiectasia mutated, ATM), CEBPA, και PPARgamma. Το Σύνδρομο Μαρφάν προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο FBN1, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 15, το οποίο κωδικοποιεί την ινιδίνη-1, μια γλυκοπρωτεΐνη που είναι συστατικό της εξωκυτταρικής ουσίας. Το σύνδρομο Marfan είναι επίσης ένα παράδειγμα επικρατούς αρνητικής μετάλλαξης και απλοανεπάρκειας.
• Οι θανατηφόρες μεταλλάξεις οδηγούν σε γρήγορο θάνατο του οργανισμού όταν συμβαίνουν κατά την ανάπτυξη και προκαλούν σημαντικές μειώσεις του προσδόκιμου ζωής για τους ανεπτυγμένους οργανισμούς. Ένα παράδειγμα ασθένειας που προκαλείται από μια επικρατή θανατηφόρα μετάλλαξη είναι η νόσος του Χάντινγκτον.
• Οι μηδενικές μεταλλάξεις, γνωστές και ως αμορφικές μεταλλάξεις, είναι μια μορφή μεταλλάξεων απώλειας λειτουργικότητας που απαγορεύουν εντελώς τη λειτουργία του γονιδίου. Η μετάλλαξη οδηγεί σε πλήρη απώλεια λειτουργικότητας σε φαινοτυπικό επίπεδο, προκαλώντας επίσης τον μη σχηματισμό γονιδιακού προϊόντος. Το ατοπικό έκζεμα και το σύνδρομο δερματίτιδας είναι κοινές ασθένειες που προκαλούνται από μηδενική μετάλλαξη του γονιδίου που ενεργοποιεί τη φιλαγκρίνη.
• Οι κατασταλτικές μεταλλάξεις είναι ένας τύπος μετάλλαξης που προκαλεί τη φυσιολογική εμφάνιση της διπλής μετάλλαξης. Στις κατασταλτικές μεταλλάξεις η φαινοτυπική δραστηριότητα μιας διαφορετικής μετάλλαξης καταστέλλεται πλήρως, με αποτέλεσμα η διπλή μετάλλαξη να φαίνεται φυσιολογική. Υπάρχουν δύο τύποι κατασταλτικών μεταλλάξεων, υπάρχουν οι ενδογονιδιακές και οι εξωγονιδιακές κατασταλτικές μεταλλάξεις. Οι ενδογονιδιακές μεταλλάξεις συμβαίνουν στο γονίδιο όπου εμφανίζεται η πρώτη μετάλλαξη, ενώ εξωγονιδιακές μεταλλάξεις συμβαίνουν στο γονίδιο που αλληλεπιδρά με το προϊόν της πρώτης μετάλλαξης. Μια κοινή ασθένεια που προκύπτει από αυτό το είδος μετάλλαξης είναι η νόσος Αλτσχάιμερ.^[55]
• Οι νεομορφικές μεταλλάξεις αποτελούν μέρος των μεταλλάξεων αύξησης λειτουργικότητας και χαρακτηρίζονται από τον έλεγχο της σύνθεσης νέων πρωτεϊνικών προϊόντων. Το νεοσυντιθέμενο γονίδιο περιέχει κανονικά μια νέα γονιδιακή έκφραση ή μοριακή λειτουργία. Το αποτέλεσμα της νεομορφικής μετάλλαξης είναι το γονίδιο όπου εμφανίζεται η μετάλλαξη να έχει πλήρη αλλαγή στη λειτουργία.^[56]
• Μια ανάστροφη μετάλλαξη (back mutation) ή μετάλλαξη επαναφοράς (reverse mutation)είναι μια σημειακή μετάλλαξη που αποκαθιστά την αρχική ακολουθία και ως εκ τούτου τον αρχικό φαινότυπο.^[57]

Στη γενετική, είναι μερικές φορές χρήσιμο να ταξινομούνται οι μεταλλάξεις ως επιβλαβείς ή ωφέλιμες ή ουδέτερες):

• Μια επιβλαβής μετάλλαξη μειώνει την προσαρμοστικότητα του οργανισμού. Πολλές, αλλά όχι όλες οι μεταλλάξεις σε απαραίτητα γονίδια είναι επιβλαβείς (εάν μια μετάλλαξη δεν αλλάξει την αλληλουχία αμινοξέων σε μια απαραίτητη πρωτεΐνη, είναι ακίνδυνη στις περισσότερες περιπτώσεις).
• Μια ευεργετική ή συμφέρουσα μετάλλαξη αυξάνει την ικανότητα του οργανισμού. Παραδείγματα είναι μεταλλάξεις που οδηγούν σε αντίσταση στα αντιβιοτικά σε βακτήρια (που είναι ωφέλιμες για τα βακτήρια, αλλά συνήθως όχι ωφέλιμες για τον άνθρωπο).
• Μια ουδέτερη μετάλλαξη δεν έχει καμία επιβλαβή ή ευεργετική επίδραση στον οργανισμό. Τέτοιες μεταλλάξεις συμβαίνουν με σταθερό ρυθμό, αποτελώντας τη βάση για το μοριακό ρολόι. Στην ουδέτερη θεωρία της μοριακής εξέλιξης, οι ουδέτερες μεταλλάξεις παρέχουν γενετική μετατόπιση ως βάση για τις περισσότερες παραλλαγές σε μοριακό επίπεδο. Στα ζώα ή τα φυτά, οι περισσότερες μεταλλάξεις είναι ουδέτερες, δεδομένου ότι η συντριπτική πλειονότητα των γονιδιωμάτων τους είτε δεν κωδικοποιεί είτε αποτελείται από επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες που δεν έχουν προφανή λειτουργία ("άχρηστο DNA").^[58]

Οι οθόνες ποσοτικής μεταλλαξιογένεσης μεγάλης κλίμακας, στις οποίες ελέγχονται χιλιάδες εκατομμύρια μεταλλάξεις, διαπιστώνουν αναμφίβολα ότι ένα μεγαλύτερο κλάσμα μεταλλάξεων έχει επιβλαβή αποτελέσματα, αλλά πάντα επιστρέφει και έναν αριθμό ευεργετικών μεταλλάξεων. Για παράδειγμα, σε μια οθόνη όλων των γονιδιακών διαγραφών στο Εσερίχια κόλι, το 80% των μεταλλάξεων ήταν αρνητικές, αλλά το 20% ήταν θετικές, παρόλο που πολλές είχαν πολύ μικρή επίδραση στην ανάπτυξη (ανάλογα με την κατάσταση).^[59] Οι διαγραφές γονιδίων περιλαμβάνουν αφαίρεση ολόκληρων γονιδίων, έτσι ώστε οι σημειακές μεταλλάξεις να έχουν σχεδόν πάντα πολύ μικρότερο αποτέλεσμα. Σε παρόμοια οθόνη στο Streptococcus pneumoniae, αλλά αυτή τη φορά με εισαγωγές μεταθετονίων, το 76% των μεταλλαγμάτων εισαγωγής ταξινομήθηκαν ως ουδέτερα, το 16% είχε σημαντικά μειωμένη φυσική κατάσταση, αλλά 6 % ήταν επωφελείς.^[60] Αυτή η ταξινόμηση είναι προφανώς σχετική και κάπως τεχνητή: μια επιβλαβής μετάλλαξη μπορεί γρήγορα να μετατραπεί σε ευεργετικές μεταλλάξεις όταν αλλάξουν οι συνθήκες. Επίσης, υπάρχει μια κλίση από το επιβλαβές/ωφέλιμο προς το ουδέτερο, καθώς πολλές μεταλλάξεις μπορεί να έχουν μικρές και ως επί το πλείστον αμελητέα αποτελέσματα, αλλά υπό ορισμένες προϋποθέσεις θα γίνουν σχετικές. Επίσης, πολλά γνωρίσματα καθορίζονται από εκατοντάδες γονίδια (ή τόπους), έτσι ώστε κάθε τόπος να έχει μόνο ένα μικρό αποτέλεσμα. Για παράδειγμα, το ανθρώπινο ύψος καθορίζεται από εκατοντάδες γενετικές παραλλαγές (μεταλλάξεις), αλλά καθεμία από αυτές έχει μια πολύ μικρή επίδραση στο ύψος,^[61] εκτός από τον αντίκτυπο της θρέψης. Το ίδιο το ύψος (ή το μέγεθος) μπορεί να είναι περισσότερο ή λιγότερο ωφέλιμο όπως δείχνει το τεράστιο εύρος μεγεθών σε ομάδες ζώων ή φυτών.

Έχουν γίνει προσπάθειες να συναχθεί η κατανομή των αποτελεσμάτων προσαρμοστικότητας (distribution of fitness effects, DFE) χρησιμοποιώντας πειράματα μεταλλαξογένεσης και θεωρητικά μοντέλα που εφαρμόζονται σε δεδομένα μοριακής αλληλουχίας. Το DFE, όπως χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της σχετικής αφθονίας διαφορετικών τύπων μεταλλάξεων (δηλαδή, έντονα επιβλαβείς, σχεδόν ουδέτερες ή επωφελείς), σχετίζεται με πολλά εξελικτικά ερωτήματα, όπως η διατήρηση της γενετικής ποικιλομορφίας,^[62] ο ρυθμός της γονιδιωματικής αποσύνθεσης,^[63] η διατήρηση της ετερογαμικής σεξουαλικής αναπαραγωγής σε αντίθεση με την ομογαμία^[64] και την εξέλιξη του φύλου και του γενετικού ανασυνδυασμού.^[65] Το DFE μπορεί επίσης να παρακολουθηθεί εντοπίζοντας τη λοξότητα της κατανομής μεταλλάξεων με πιθανώς σοβαρές επιπτώσεις σε σύγκριση με την κατανομή μεταλλάξεων με υποθετικά ήπια επίδραση ή απουσία επίδρασης.^[66] Συνοπτικά, το DFE παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόβλεψη της εξελικτικής δυναμικής.^[67][68] Για τη μελέτη του DFE έχουν χρησιμοποιηθεί ποικίλες προσεγγίσεις, συμπεριλαμβανομένων θεωρητικών, πειραματικών και αναλυτικών μεθόδων.

• Πείραμα μεταλλαξογένεσης: Η άμεση μέθοδος για τη διερεύνηση του DFE είναι η πρόκληση μεταλλάξεων και στη συνέχεια η μέτρηση των αποτελεσμάτων προσαρμοστικής μετάλλαξης, κάτι που έχει ήδη γίνει σε ιούς, βακτήρια, ζυμομύκητες και τη Δροσόφιλα. Για παράδειγμα, οι περισσότερες μελέτες του DFE σε ιούς χρησιμοποίησαν μεταλλαξογένεση κατευθυνόμενης θέσης (site-directed mutagenesis) για τη δημιουργία σημειακών μεταλλάξεων και τη μέτρηση της σχετικής προσαρμοστικότητας κάθε μεταλλάγματος.^{[69][70][71][72]} Στην εσερίχια κόλι, μια μελέτη χρησιμοποίησε μεταλλαξογένεση μεταθετονίων για να μετρήσει άμεσα την προσαρμοστικότητα μιας τυχαίας εισαγωγής ενός παραγώγου του Tn10.^[73] Στον ζυμομύκητα, έχει αναπτυχθεί μια συνδυασμένη προσέγγιση μεταλλαξογένεσης και βαθιάς αλληλούχισης (deep sequencing) για τη δημιουργία υψηλής ποιότητας συστηματικών βιβλιοθηκών μεταλλαγμάτων και τη μέτρηση της προσαρμοστικότητας σε υψηλή απόδοση.^[74] Ωστόσο, δεδομένου ότι πολλές μεταλλάξεις έχουν αποτελέσματα πολύ μικρά για να ανιχνευθούν ^[75] και ότι τα πειράματα μεταλλαξιογένεσης μπορούν να ανιχνεύσουν μόνο μεταλλάξεις μέτρια μεγάλης επίδρασης, η ανάλυση αλληλουχίας DNA μπορεί να παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με αυτές τις μεταλλάξεις.

• 

  Ανάλυση μοριακής αλληλουχίας: Με την ταχεία ανάπτυξη της τεχνολογίας αλληλούχισης DNA , ένας τεράστιος όγκος δεδομένων αλληλουχίας DNA είναι διαθέσιμος και ακόμη περισσότερα θα γίνουν στο μέλλον. Έχουν αναπτυχθεί διάφορες μέθοδοι για να συμπεράνουμε το DFE από δεδομένα αλληλουχίας DNA.^{[76][77][78][79]} Εξετάζοντας τις διαφορές αλληλουχίας DNA εντός και μεταξύ των ειδών, είμαστε σε θέση να συμπεράνουμε διάφορα χαρακτηριστικά του DFE για ουδέτερες, επιβλαβείς και επωφελείς μεταλλάξεις.^[25] Για να είμαστε συγκεκριμένοι, η προσέγγιση ανάλυσης αλληλουχίας DNA μας επιτρέπει να εκτιμήσουμε τα αποτελέσματα μεταλλάξεων με πολύ μικρά αποτελέσματα, τα οποία είναι ελάχιστα ανιχνεύσιμα μέσω πειραμάτων μεταλλαξιογένεσης.

Μία από τις πρώτες θεωρητικές μελέτες για την κατανομή των αποτελεσμάτων προσαρμοστικότητας έγινε από τον Motoo Kimura, έναν γενετιστή θεωρητικών πληθυσμών. Η ουδέτερη θεωρία του για τη μοριακή εξέλιξη προτείνει ότι οι περισσότερες νέες μεταλλάξεις θα είναι εξαιρετικά επιβλαβείς, με ένα μικρό κλάσμα να είναι ουδέτερο.^[26][80] Μια μεταγενέστερη πρόταση του Hiroshi Akashi πρότεινε ένα διτροπικό μοντέλο για το DFE, με τρόπους που επικεντρώνονται γύρω από εξαιρετικά επιβλαβείς και ουδέτερες μεταλλάξεις.^[81] Και οι δύο θεωρίες συμφωνούν ότι η συντριπτική πλειοψηφία των νέων μεταλλάξεων είναι ουδέτερες ή επιβλαβείς και ότι οι πλεονεκτικές μεταλλάξεις είναι σπάνιες, κάτι που έχει υποστηριχθεί από πειραματικά αποτελέσματα. Ένα παράδειγμα είναι μια μελέτη που έγινε σχετικά με το DFE των τυχαίων μεταλλάξεων στον ιό φυσαλιδώδους στοματίτιδας.^[69] Από όλες τις μεταλλάξεις, το 39,6% ήταν θανατηφόρες, το 31,2% ήταν μη θανατηφόρες επιβλαβείς και το 27,1% ήταν ουδέτερες. Ένα άλλο παράδειγμα προέρχεται από ένα πείραμα μεταλλαξογένεσης υψηλής απόδοσης με μαγιά.^[74] Σε αυτό το πείραμα αποδείχθηκε ότι το συνολικό DFE είναι διτροπικό, με ένα σύμπλεγμα ουδέτερων μεταλλάξεων και μια ευρεία κατανομή επιβλαβών μεταλλάξεων. Αν και σχετικά λίγες μεταλλάξεις είναι επωφελείς, αυτές που είναι παίζουν σημαντικό ρόλο στις εξελικτικές αλλαγές.^[82] Όπως οι ουδέτερες μεταλλάξεις, οι ασθενώς επιλεγμένες πλεονεκτικές μεταλλάξεις μπορούν να χαθούν λόγω τυχαίας γενετικής μετατόπισης, αλλά οι έντονα επιλεγμένες πλεονεκτικές μεταλλάξεις είναι πιο πιθανό να διορθωθούν. Η γνώση του DFE των πλεονεκτικών μεταλλάξεων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ικανότητα πρόβλεψης της εξελικτικής δυναμικής. Θεωρητική εργασία για το DFE για πλεονεκτικές μεταλλάξεις έχει γίνει από τον John H. Gillespie^[83] και τον H. Allen Orr.^[84] Πρότειναν ότι η κατανομή για τις πλεονεκτικές μεταλλάξεις θα πρέπει να είναι εκθετική κάτω από ένα ευρύ φάσμα συνθηκών, κάτι που, γενικά, έχει υποστηριχθεί από πειραματικές μελέτες, τουλάχιστον για έντονα επιλεγμένες πλεονεκτικές μεταλλάξεις.^[85][86][87] Γενικά, είναι αποδεκτό ότι η πλειονότητα των μεταλλάξεων είναι ουδέτερες ή επιβλαβείς, με τις πλεονεκτικές μεταλλάξεις να είναι σπάνιες. Ωστόσο, η αναλογία των τύπων μεταλλάξεων ποικίλλει μεταξύ των ειδών. Αυτό υποδεικνύει δύο σημαντικά σημεία: πρώτον, το ποσοστό των αποτελεσματικά ουδέτερων μεταλλάξεων είναι πιθανό να ποικίλλει μεταξύ των ειδών, ως αποτέλεσμα της εξάρτησης από το πραγματικό μέγεθος πληθυσμού. Δεύτερον, η μέση επίδραση των επιβλαβών μεταλλάξεων ποικίλλει έντονα μεταξύ των ειδών.^[25] Επιπλέον, το DFE διαφέρει επίσης μεταξύ των κωδικοποιητικών περιοχών και των μη κωδικοποιητικών περιοχών, με το DFE του μη κωδικοποιητικού DNA να περιέχει πιο ασθενώς επιλεγμένες μεταλλάξεις.^[25]

Σε πολυκύτταρους οργανισμούς με αποκλειστικά αναπαραγωγικά κύτταρα, οι μεταλλάξεις μπορούν να υποδιαιρεθούν σε μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής, οι οποίες μπορούν να περάσουν στους απογόνους μέσω των αναπαραγωγικών τους κυττάρων και σωματικές μεταλλάξεις (ονομάζονται επίσης επίκτητες μεταλλάξεις),^[88] που περιλαμβάνουν κύτταρα εκτός της αποκλειστικής αναπαραγωγικής ομάδας και τα οποία συνήθως δεν μεταδίδονται στους απογόνους. Οι διπλοειδείς οργανισμοί (π.χ. οι άνθρωποι) περιέχουν δύο αντίγραφα κάθε γονιδίου — ένα πατρικό και ένα μητρικό αλληλόμορφο. Με βάση την εμφάνιση μετάλλαξης σε κάθε χρωμόσωμα, μπορούμε να ταξινομήσουμε τις μεταλλάξεις σε τρεις τύπους. Ένας άγριος τύπος ή ομόζυγος μη μεταλλαγμένος οργανισμός είναι αυτός στον οποίο κανένα αλληλόμορφο δεν έχει μεταλλαχθεί.

• Μια ετερόζυγη μετάλλαξη είναι μια μετάλλαξη μόνο ενός αλληλόμορφου.
• Μια ομόζυγη μετάλλαξη είναι μια ταυτόσημη μετάλλαξη τόσο του πατρικού όσο και του μητρικού αλληλόμορφου.
• Μεταλλάξεις ετεροζυγωτικής ένωσης ή μια γενετική ένωση αποτελείται από δύο διαφορετικές μεταλλάξεις στο πατρικό και στο μητρικό αλληλόμορφο.^[89]

Μια μετάλλαξη βλαστικής σειράς στα αναπαραγωγικά κύτταρα ενός ατόμου προκαλεί μια δομική μετάλλαξη στους απογόνους, δηλαδή μια μετάλλαξη που υπάρχει σε κάθε κύτταρο. Μια δομική μετάλλαξη μπορεί επίσης να συμβεί πολύ σύντομα μετά τη γονιμοποίηση ή να συνεχιστεί από μια προηγούμενη δομική μετάλλαξη σε έναν γονέα.^[90] Μια μετάλλαξη βλαστικής σειράς μπορεί να μεταδοθεί μέσω των επόμενων γενεών οργανισμών. Η διάκριση μεταξύ βλαστικής σειράς και σωματικών μεταλλάξεων είναι σημαντική σε ζώα που διαθέτουν ειδική βλαστική σειρά για την παραγωγή αναπαραγωγικών κυττάρων. Ωστόσο, έχει μικρή αξία για την κατανόηση των επιπτώσεων των μεταλλάξεων στα φυτά, τα οποία δεν διαθέτουν ειδική βλαστική σειρά. Η διάκριση είναι επίσης θολή σε εκείνα τα ζώα που αναπαράγονται αγενώς μέσω μηχανισμών όπως η εκβλάστηση, επειδή τα κύτταρα που δημιουργούν τους θυγατρικούς οργανισμούς δημιουργούν επίσης τη βλαστική σειρά αυτού του οργανισμού. Μια νέα μετάλλαξη βλαστικής σειράς που δεν κληρονομείται από κανέναν γονέα ονομάζεται εκ νέου (de novo) μετάλλαξη.

Μια αλλαγή στη γενετική δομή που δεν κληρονομείται από έναν γονέα, και επίσης δεν μεταβιβάζεται στους απογόνους, ονομάζεται σωματική μετάλλαξη.^[88] Οι σωματικές μεταλλάξεις δεν κληρονομούνται από τους απογόνους ενός οργανισμού επειδή δεν επηρεάζουν τη βλαστική σειρά. Ωστόσο, μεταβιβάζονται σε όλους τους απογόνους ενός μεταλλαγμένου κυττάρου στον ίδιο οργανισμό κατά τη διάρκεια της μίτωσης. Επομένως, ένα σημαντικό τμήμα ενός οργανισμού μπορεί να φέρει την ίδια μετάλλαξη. Αυτοί οι τύποι μεταλλάξεων προκαλούνται συνήθως από περιβαλλοντικά αίτια, όπως η υπεριώδης ακτινοβολία ή οποιαδήποτε έκθεση σε ορισμένες επιβλαβείς χημικές ουσίες, και μπορεί να προκαλέσουν ασθένειες συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου.^[91] Με τα φυτά, ορισμένες σωματικές μεταλλάξεις μπορούν να πολλαπλασιαστούν χωρίς την ανάγκη παραγωγής σπόρου, για παράδειγμα, με μπόλιασμα και μοσχεύματα βλαστών. Αυτοί οι τύποι μετάλλαξης έχουν οδηγήσει σε νέους τύπους φρούτων, όπως το μήλο "Delicious" και το πορτοκάλι "Washington".^[92] Τα σωματικά κύτταρα του ανθρώπου και του ποντικού έχουν ποσοστό μεταλλάξεων δέκα φορές υψηλότερο από το ποσοστό μετάλλαξης της βλαστικής γραμμής και για τα δύο είδη. Τα ποντίκια έχουν υψηλότερο ποσοστό τόσο σωματικών μεταλλάξεων όσο και μεταλλάξεων βλαστικής σειράς ανά κυτταρική διαίρεση από τους ανθρώπους. Η διαφορά στο ρυθμό μεταλλάξεων μεταξύ της βλαστικής σειράς και των σωματικών ιστών αντανακλά πιθανόν τη μεγαλύτερη σημασία της διατήρησης του γονιδιώματος στη βλαστική σειρά παρά στο σώμα.^[93]

• Η Μετάλλαξη υπό όρους είναι μια μετάλλαξη που έχει άγριου τύπου φαινότυπο υπό ορισμένες "επιτρεπτές" περιβαλλοντικές συνθήκες και μεταλλαγμένο φαινότυπο υπό ορισμένες "περιοριστικές" συνθήκες. Για παράδειγμα, μια ευαίσθητη στη θερμοκρασία μετάλλαξη μπορεί να προκαλέσει κυτταρικό θάνατο σε υψηλή θερμοκρασία (περιοριστική κατάσταση), αλλά μπορεί να μην έχει επιβλαβείς συνέπειες σε χαμηλότερη θερμοκρασία (επιτρεπτική κατάσταση).^[94] Αυτές οι μεταλλάξεις είναι μη αυτόνομες, καθώς η εκδήλωσή τους εξαρτάται από την παρουσία ορισμένων συνθηκών, σε αντίθεση με άλλες μεταλλάξεις που εμφανίζονται αυτόνομα.^[95] Οι επιτρεπτές συνθήκες μπορεί να είναι θερμοκρασία,^[96] συγκεκριμένα χημικά,^[97] φως^[97] ή μεταλλάξεις σε άλλα μέρη του γονιδιώματος.^[95] Οι μηχανισμοί In vivo όπως οι μεταγραφικοί διακόπτες μπορούν να δημιουργήσουν μεταλλάξεις υπό όρους. Για παράδειγμα, η συσχέτιση του τομέα σύνδεσης στεροειδών μπορεί να δημιουργήσει έναν μεταγραφικό διακόπτη που μπορεί να αλλάξει την έκφραση ενός γονιδίου με βάση την παρουσία ενός στεροειδούς συνδέτη.^[98] Οι υπό όρους μεταλλάξεις έχουν εφαρμογές στην έρευνα καθώς επιτρέπουν τον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης. Αυτό είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για τη μελέτη ασθενειών σε ενήλικες, επιτρέποντας την έκφραση μετά από μια ορισμένη περίοδο ανάπτυξης, εξαλείφοντας έτσι τη βλαβερή επίδραση της γονιδιακής έκφρασης που παρατηρείται κατά τα στάδια ανάπτυξης σε μοντέλα οργανισμών.^[97] Συστήματα ανασυνδυασμάσης DNA όπως ο ανασυνδυασμός Cre-Lox που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με προαγωγείς που ενεργοποιούνται υπό ορισμένες συνθήκες μπορούν να δημιουργήσουν μεταλλάξεις υπό όρους. Η τεχνολογία διπλής ανασυνδυασμάσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την πρόκληση πολλαπλών μεταλλάξεων υπό όρους για τη μελέτη των ασθενειών που εκδηλώνονται ως αποτέλεσμα ταυτόχρονων μεταλλάξεων σε πολλαπλά γονίδια.^[97] Έχουν εντοπιστεί ορισμένες ιντεΐνες (inteins) που συνδυάζονται μόνο σε ορισμένες επιτρεπτές θερμοκρασίες, οδηγώντας σε ακατάλληλη σύνθεση πρωτεϊνών και επομένως σε μεταλλάξεις απώλειας λειτουργικότητας σε άλλες θερμοκρασίες.^[99] Οι υπό όρους μεταλλάξεις μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν σε γενετικές μελέτες που σχετίζονται με τη γήρανση, καθώς η έκφραση μπορεί να αλλάξει μετά από μια ορισμένη χρονική περίοδο στη διάρκεια ζωής του οργανισμού.^[96]
• Οι Τόποι ποσοτικού χαρακτηριστικού χρονισμού αντιγραφής (Replication timing quantitative trait loci) επηρεάζουν την αντιγραφή του DNA.

Για να κατηγοριοποιηθεί μια μετάλλαξη ως τέτοια, η φυσιολογική αλληλουχία πρέπει να ληφθεί από το DNA ενός φυσιολογικού ή υγιούς οργανισμού (σε αντίθεση με έναν μεταλλαγμένο ή άρρωστο), θα πρέπει να ταυτοποιηθεί και να αναφερθεί. Στην ιδανική περίπτωση, θα πρέπει να δημοσιοποιηθεί για μια απλή σύγκριση νουκλεοτιδίου προς νουκλεοτίδιο και να συμφωνηθεί από την επιστημονική κοινότητα, ή από μια ομάδα ειδικών γενετιστών και βιολόγων, οι οποίοι έχουν την ευθύνη να καθιερώσουν το πρότυπο ή τη λεγόμενη αλληλουχία "συναίνεσης". Αυτό το βήμα απαιτεί τεράστια επιστημονική προσπάθεια. Μόλις γίνει γνωστή η συναινετική αλληλουχία, οι μεταλλάξεις σε ένα γονιδίωμα μπορούν να εντοπιστούν, να περιγραφούν και να ταξινομηθούν. Η επιτροπή του Human Genome Variation Society (HGVS) έχει αναπτύξει την τυπική ονοματολογία παραλλαγών της ανθρώπινης αλληλουχίας,^[100] η οποία θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί από ερευνητές και διαγνωστικά κέντρα DNA για να δημιουργήσουν σαφείς περιγραφές μεταλλάξεων. Κατ' αρχήν, αυτή η ονοματολογία μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την περιγραφή μεταλλάξεων σε άλλους οργανισμούς. Η ονοματολογία καθορίζει τον τύπο της μετάλλαξης και τις αλλαγές βάσεων ή αμινοξέων.

• Υποκατάσταση νουκλεοτιδίου (π.χ., 76A>T) – Ο αριθμός είναι η θέση του νουκλεοτιδίου από το 5' άκρο. Το πρώτο γράμμα αντιπροσωπεύει το νουκλεοτίδιο άγριου τύπου και το δεύτερο γράμμα το νουκλεοτίδιο που αντικατέστησε τον άγριο τύπο. Στο συγκεκριμένο παράδειγμα, η αδενίνη στην 76η θέση αντικαταστάθηκε από θυμίνη.
  • Εάν καταστεί απαραίτητο να γίνει διαφοροποίηση μεταξύ μεταλλάξεων στο γονιδιωματικό DNA, στο μιτοχονδριακό DNA και στο RNA, χρησιμοποιείται μια απλή σύμβαση. Για παράδειγμα, εάν η 100η βάση μιας νουκλεοτιδικής αλληλουχίας μεταλλάχθηκε από G σε C, τότε θα γραφόταν ως g.100G>C εάν η μετάλλαξη συνέβη στο γονιδιωματικό DNA, m.100G>C εάν η μετάλλαξη συνέβη στο μιτοχονδριακό DNA ή r.100g>c εάν η μετάλλαξη εμφανίστηκε στο RNA. Σημειώστε ότι, για μεταλλάξεις στο RNA, ο κώδικας νουκλεοτιδίων γράφεται με πεζά γράμματα.
• Υποκατάσταση αμινοξέων (π.χ., D111E) – Το πρώτο γράμμα είναι το ένα γράμμα κωδικού του αμινοξέος άγριου τύπου, ο αριθμός είναι η θέση του αμινοξέος από το αμινοτελικό άκρο, και το δεύτερο γράμμα είναι ο κωδικός ενός γράμματος του αμινοξέος που υπάρχει στη μετάλλαξη. Οι ανοηματικές μεταλλάξεις αντιπροσωπεύονται με ένα Χ για το δεύτερο αμινοξύ (π.χ. D111X).
• Διαγραφή αμινοξέων (π.χ., ΔF508) – Το ελληνικό γράμμα Δ υποδηλώνει διαγραφή. Το γράμμα αναφέρεται στο αμινοξύ που υπάρχει στον άγριο τύπο και ο αριθμός είναι η θέση από το Ν άκρο του αμινοξέος εάν θα υπήρχε όπως στον άγριο τύπο.

Οι ρυθμοί μεταλλάξεων ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ειδών και οι εξελικτικές δυνάμεις που καθορίζουν γενικά τη μετάλλαξη αποτελούν αντικείμενο συνεχιζόμενης έρευνας. Στους άνθρωπους, ο ρυθμός μεταλλάξεων είναι περίπου 50-90 de novo μεταλλάξεις ανά γονιδίωμα ανά γενιά, δηλαδή, κάθε άνθρωπος συσσωρεύει περίπου 50-90 νέες μεταλλάξεις που δεν υπήρχαν στους γονείς του. Αυτός ο αριθμός έχει καθοριστεί από αλληλούχιση χιλιάδων ανθρώπινων τριάδων, δηλαδή δύο γονείς και τουλάχιστον ένα παιδί.^[101] Τα γονιδιώματα των ιών RNA βασίζονται στο RNA και όχι στο DNA. Το ιικό γονιδίωμα RNA μπορεί να είναι δίκλωνο (όπως στο DNA) ή μονόκλωνο. Σε ορισμένους από αυτούς τους ιούς (όπως ο μονόκλωνος ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας), η αντιγραφή συμβαίνει γρήγορα και δεν υπάρχουν μηχανισμοί για τον έλεγχο της ακρίβειας του γονιδιώματος. Αυτή η επιρρεπής σε σφάλματα διαδικασία οδηγεί συχνά σε μεταλλάξεις. Ο ρυθμός των de novo μεταλλάξεων, είτε βλαστικών είτε σωματικών, ποικίλλει μεταξύ των οργανισμών.^[102] Τα άτομα του ίδιου είδους μπορούν ακόμη και να εκφράσουν ποικίλους ρυθμούς μετάλλαξης.^[103] Συνολικά, οι ρυθμοί των de novo μεταλλάξεων είναι χαμηλοί σε σύγκριση με αυτά των κληρονομικών μεταλλάξεων, γεγονός που τις κατηγοριοποιεί ως σπάνιες μορφές γενετικής ποικιλομορφίας.^[104] Πολλές παρατηρήσεις των ρυθμών μεταλλάξεων de novo έχουν συσχετίσει υψηλότερους ρυθμούς μεταλλάξεων που σχετίζονται με την ηλικία του πατέρα. Στους σεξουαλικά αναπαραγόμενους οργανισμούς, η συγκριτικά υψηλότερη συχνότητα κυτταρικών διαιρέσεων στη βλαστική σειρά του γονικού δότη σπέρματος οδηγεί σε συμπεράσματα ότι οι ρυθμοί de novo μεταλλάξεων μπορούν να παρακολουθούνται σε μια κοινή βάση. Η συχνότητα σφάλματος κατά τη διαδικασία αντιγραφής του DNA της γαμετογένεσης, που ενισχύεται ιδιαίτερα στην ταχεία παραγωγή σπερματοζωαρίων, μπορεί να προωθήσει περισσότερες ευκαιρίες για de novo μεταλλάξεις να αναπαραχθούν χωρίς ρύθμιση από μηχανισμούς επιδιόρθωσης DNA.^[105] Αυτός ο ισχυρισμός συνδυάζει τα παρατηρούμενα αποτελέσματα της αυξημένης πιθανότητας για μετάλλαξη στην ταχεία σπερματογένεση με σύντομες χρονικές περιόδους μεταξύ των κυτταρικών διαιρέσεων που περιορίζουν την αποτελεσματικότητα των μηχανισμών επιδιόρθωσης.^[106] Οι ρυθμοί των de novo μεταλλάξεων που επηρεάζουν έναν οργανισμό κατά την ανάπτυξή του μπορούν επίσης να αυξηθούν με ορισμένους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Για παράδειγμα, ορισμένες εντάσεις έκθεσης σε ραδιενεργά στοιχεία μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στο γονιδίωμα ενός οργανισμού, αυξάνοντας τους ρυθμούς μεταλλάξεων. Στους ανθρώπους, η εμφάνιση του καρκίνου του δέρματος κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου προκαλείται από την υπερέκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία που προκαλεί μεταλλάξεις στο κυτταρικό και στο δερματικό γονιδίωμα.^[107]

Υπάρχει μια ευρέως διαδεδομένη υπόθεση ότι οι μεταλλάξεις είναι (εντελώς) τυχαίες σε σχέση με τις συνέπειές τους (από την άποψη της πιθανότητας). Αυτό αποδείχθηκε ότι είναι λάθος, καθώς η συχνότητα μεταλλάξεων μπορεί να ποικίλλει μεταξύ των περιοχών του γονιδιώματος, με τέτοιες επιδιορθώσεις του DNA- και συστηματικά σφάλματα μεταλλάξεων να σχετίζονται με διάφορους παράγοντες. Για παράδειγμα, ο Monroe και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι —στο φυτό που μελετήθηκε (Arabidopsis thaliana)—τα πιο σημαντικά γονίδια μεταλλάσσονται λιγότερο συχνά από τα λιγότερο σημαντικά. Έδειξαν ότι η μετάλλαξη είναι μη τυχαία με τρόπο που ωφελεί το φυτό.^[108][109] Επιπλέον, προηγούμενα πειράματα που χρησιμοποιούνται συνήθως για να αποδείξουν ότι οι μεταλλάξεις είναι τυχαίες σε σχέση με την προσαρμοστικότητα (όπως η δοκιμή διακύμανσης (Fluctuation Test) και η επίστρωση αντιγράφων (Replica plating)) έχει αποδειχθεί ότι υποστηρίζουν μόνο τον ασθενέστερο ισχυρισμό ότι αυτές οι μεταλλάξεις είναι τυχαίες σε σχέση με εξωτερικούς επιλεκτικούς περιορισμούς, και όχι την προσαρμοστικότητα στο σύνολό της.^[110]

Οι αλλαγές στο DNA που προκαλούνται από μετάλλαξη σε μια κωδικοποιητική περιοχή του DNA μπορεί να προκαλέσουν σφάλματα στην αλληλουχία των πρωτεϊνών που μπορεί να οδηγήσουν σε μερικώς ή πλήρως μη λειτουργικές πρωτεΐνες. Κάθε κύτταρο, για να λειτουργήσει σωστά, εξαρτάται από χιλιάδες πρωτεΐνες για να λειτουργήσει στα σωστά σημεία, τις σωστές στιγμές. Όταν μια μετάλλαξη μεταβάλλει μια πρωτεΐνη που παίζει κρίσιμο ρόλο στο σώμα, μπορεί να προκύψει μια ιατρική κατάσταση. Μια μελέτη σχετικά με τη σύγκριση γονιδίων μεταξύ διαφορετικών ειδών "Δροσόφιλα" προτείνει ότι εάν μια μετάλλαξη αλλάξει μια πρωτεΐνη, η μετάλλαξη πιθανότατα θα είναι επιβλαβής, με εκτιμώμενο 70 τοις εκατό των πολυμορφισμών αμινοξέων να έχουν καταστροφικές συνέπειες και το υπόλοιπο να είναι είτε ουδέτερο, είτε ασθενώς ωφέλιμο.^[8] Ορισμένες μεταλλάξεις μεταβάλλουν την αλληλουχία βάσεων του DNA ενός γονιδίου, αλλά δεν αλλάζουν την πρωτεΐνη που δημιουργείται από το γονίδιο. Μελέτες έχουν δείξει ότι μόνο το 7% των σημειακών μεταλλάξεων στο μη κωδικοποιητικό DNA του ζυμομύκητα είναι επιβλαβείς και το 12% στο κωδικοποιητικό DNA είναι επιβλαβείς. Οι υπόλοιπες μεταλλάξεις είναι είτε ουδέτερες είτε ελαφρώς ωφέλιμες.^[111]

Εάν υπάρχει μια μετάλλαξη σε ένα γαμετικό κύτταρο, μπορεί να γεννήσει απογόνους που φέρουν τη μετάλλαξη σε όλα τα κύτταρά του. Αυτό συμβαίνει στις κληρονομικές ασθένειες. Συγκεκριμένα, εάν υπάρχει μετάλλαξη σε ένα γονίδιο επιδιόρθωσης του DNA σε ένα γεννητικό κύτταρο, οι άνθρωποι που φέρουν τέτοιες μεταλλάξεις βλαστικής σειράς μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι ο αλφισμός, μια μετάλλαξη που εμφανίζεται στα γονίδια OCA1 ή OCA2. Τα άτομα με αυτή τη διαταραχή είναι πιο επιρρεπή σε πολλούς τύπους καρκίνου, άλλες διαταραχές και έχουν μειωμένη όραση. Η βλάβη του DNA μπορεί να προκαλέσει σφάλμα κατά την αντιγραφή του DNA και αυτό το σφάλμα αντιγραφής μπορεί να προκαλέσει μια γονιδιακή μετάλλαξη που, με τη σειρά της, θα μπορούσε να προκαλέσει μια γενετική διαταραχή. Οι βλάβες του DNA επιδιορθώνονται από το σύστημα επιδιόρθωσης DNA του κυττάρου. Κάθε κύτταρο έχει έναν αριθμό από οδούς μέσω των οποίων τα ένζυμα αναγνωρίζουν και επιδιορθώνουν τις βλάβες στο DNA. Επειδή το DNA μπορεί να καταστραφεί με πολλούς τρόπους, η διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA είναι ένας σημαντικός τρόπος με τον οποίο το σώμα προστατεύεται από ασθένειες. Από τη στιγμή που η βλάβη του DNA έχει προκαλέσει μια μετάλλαξη, η μετάλλαξη δεν μπορεί να επιδιορθωθεί.

Εξ άλλου, μια μετάλλαξη μπορεί να συμβεί σε ένα σωματικό κύτταρο ενός οργανισμού. Τέτοιες μεταλλάξεις θα υπάρχουν σε όλους τους απογόνους αυτού του κυττάρου στον ίδιο οργανισμό. Η συσσώρευση ορισμένων μεταλλάξεων σε γενεές σωματικών κυττάρων είναι μέρος της αιτίας του κακοήθους μετασχηματισμού, από φυσιολογικό σε καρκινικό κύτταρο.^[112] Κύτταρα με ετερόζυγες μεταλλάξεις απώλειας λειτουργικότητας (ένα καλό αντίγραφο γονιδίου και ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο) μπορεί να λειτουργούν κανονικά με το μη μεταλλαγμένο αντίγραφο έως ότου το καλό αντίγραφο μεταλλαχθεί αυθόρμητα σωματικά. Αυτό το είδος μετάλλαξης συμβαίνει συχνά σε ζωντανούς οργανισμούς, αλλά είναι δύσκολο να μετρηθεί ο ρυθμός. Η μέτρηση αυτού του ρυθμού είναι σημαντική για την πρόβλεψη του ρυθμού με τον οποίο οι άνθρωποι μπορεί να αναπτύξουν καρκίνο.^[113] Σημειακές μεταλλάξεις μπορεί να προκύψουν από αυθόρμητες μεταλλάξεις που συμβαίνουν κατά την αντιγραφή του DNA. Ο ρυθμός μετάλλαξης μπορεί να αυξηθεί από μεταλλαξιογόνους παράγοντες. Τα μεταλλαξιογόνα μπορεί να είναι φυσικά, όπως ακτινοβολία από υπεριώδεις ακτίνες, ακτίνες Χ ή υπερβολική θερμότητα ή χημικά (μόρια που τοποθετούν λάθος ζεύγη βάσεων ή διαταράσσουν το ελικοειδές σχήμα του DNA). Τα μεταλλαξιογόνα που σχετίζονται με τους καρκίνους μελετώνται συχνά για να μάθουμε για τον καρκίνο και την πρόληψή του.

Αν και οι μεταλλάξεις που προκαλούν αλλαγές στις πρωτεϊνικές αλληλουχίες μπορεί να είναι επιβλαβείς για έναν οργανισμό, σε ορισμένες περιπτώσεις η επίδραση μπορεί να είναι θετική σε ένα δεδομένο περιβάλλον. Σε αυτή την περίπτωση, η μετάλλαξη μπορεί να επιτρέψει στον μεταλλαγμένο οργανισμό να αντέχει σε συγκεκριμένες περιβαλλοντικές πιέσεις καλύτερα από τους οργανισμούς άγριου τύπου ή να αναπαραχθεί πιο γρήγορα. Σε αυτές τις περιπτώσεις μια μετάλλαξη θα τείνει να γίνει πιο κοινή σε έναν πληθυσμό μέσω της φυσικής επιλογής. Ωστόσο, η ίδια μετάλλαξη μπορεί να είναι ευεργετική σε μια κατάσταση και μειονεκτική σε μια άλλη κατάσταση. Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

Αντοχή στον ιό HIV: μια συγκεκριμένη διαγραφή 32 ζευγών βάσεων στον άνθρωπο CCR5 (CCR5-Δ32) προσδίδει αντοχή σε ομοζυγώτες HIV και καθυστερεί την εμφάνιση του AIDS στους ετεροζυγώτες.^[114] Μια πιθανή εξήγηση της αιτιολογίας τής σχετικά υψηλής συχνότητας του CCR5-Δ32 στους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς είναι ότι προσέφερε αντίσταση στη βουβωνική πανώλη στα μέσα του 14ου αιώνα στην Ευρώπη. Τα άτομα με αυτή τη μετάλλαξη είχαν περισσότερες πιθανότητες να επιβιώσουν από τη μόλυνση. έτσι η συχνότητά του στον πληθυσμό αυξήθηκε.^[115] Αυτή η θεωρία θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί αυτή η μετάλλαξη δεν βρίσκεται στη Νότια Αφρική, η οποία παρέμεινε ανέγγιχτη από τη βουβωνική πανώλη. Μια νεότερη θεωρία προτείνει ότι η επιλεκτική πίεση στη μετάλλαξη CCR5 Delta 32 προκλήθηκε από ευλογιά αντί της βουβωνικής πανώλης.^[116]

Αντίσταση στην ελονοσία: Ένα παράδειγμα επιβλαβούς μετάλλαξης είναι η δρεπανοκυτταρική νόσος, μια διαταραχή του αίματος κατά την οποία το σώμα παράγει έναν μη φυσιολογικό τύπο της ουσίας που μεταφέρει οξυγόνο (αιμοσφαιρίνη) στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Το ένα τρίτο όλων των αυτοχθόνων κατοίκων της Υποσαχάριας Αφρικής φέρουν το αλληλόμορφο, επειδή, σε περιοχές όπου η ελονοσία είναι κοινή, υπάρχει μια τιμή επιβίωσης στη μεταφορά μόνο ενός μοναδικού δρεπανοκυτταρικού αλληλόμορφου (δρεπανοκυτταρικό χαρακτηριστικό).^[117] Όσοι έχουν μόνο ένα από τα δύο αλληλόμορφα της δρεπανοκυτταρικής νόσου είναι πιο ανθεκτικοί στην ελονοσία, αφού η προσβολή της ελονοσίας Πλασμώδιο σταματά από τη δρεπανοκυττάρωση των κυττάρων που προσβάλλει.

Αντοχή στα αντιβιοτικά: Πρακτικά όλα τα βακτήρια αναπτύσσουν αντοχή στα αντιβιοτικά όταν εκτίθενται σε αντιβιοτικά. Στην πραγματικότητα, οι βακτηριακοί πληθυσμοί έχουν ήδη τέτοιες μεταλλάξεις που επιλέγονται με επιλογή αντιβιοτικών.^[118]

Διατήρηση λακτάσης. Μια μετάλλαξη επέτρεψε στους ανθρώπους να εκφράσουν το ένζυμο λακτάση αφού απογαλακτιστούν φυσικά από το μητρικό γάλα, επιτρέποντας στους ενήλικες να αφομοιώσουν τη λακτόζη, η οποία είναι πιθανώς μία από τις πιο ευεργετικές μεταλλάξεις στην πρόσφατη ανθρώπινη εξέλιξη.^[119]

Με την εισαγωγή νέων γενετικών ιδιοτήτων σε έναν πληθυσμό οργανισμών, οι de novo μεταλλάξεις διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στις συνδυασμένες δυνάμεις της εξελικτικής αλλαγής. Ωστόσο, το βάρος της γενετικής ποικιλομορφίας που δημιουργείται από την αλλαγή μεταλλάξεων θεωρείται συχνά μια γενικά αδύναμη εξελικτική δύναμη.^[103] Αν και η τυχαία εμφάνιση μεταλλάξεων από μόνη της παρέχει τη βάση για γενετική διαφοροποίηση σε όλη την οργανική ζωή, αυτή η δύναμη πρέπει να ληφθεί υπόψη μαζί με όλες τις εξελικτικές δυνάμεις που παίζουν ρόλο. Οι αυθόρμητες de novo μεταλλάξεις ως κατακλυσμικά γεγονότα της ειδογένεσης εξαρτώνται από παράγοντες που εισάγονται από φυσική επιλογή, γενετική ροή και γενετική παρέκκλιση. Για παράδειγμα, μικρότεροι πληθυσμοί με βαριά μετάλλαξη (υψηλούς ρυθμούς μεταλλάξεων) είναι επιρρεπείς σε αυξήσεις γενετικών ποικιλιών που οδηγούν σε ειδογένεση στις μελλοντικές γενιές. Αντίθετα, οι μεγαλύτεροι πληθυσμοί τείνουν να βλέπουν λιγότερες επιπτώσεις από νεοεισαχθέντα μεταλλαγμένα χαρακτηριστικά. Σε αυτές τις συνθήκες, οι επιλεκτικές δυνάμεις μειώνουν τη συχνότητα των μεταλλαγμένων αλληλόμορφων, τα οποία είναι πιο συχνά επιβλαβή, με την πάροδο του χρόνου.^[120]

Οι αντισταθμισμένες παθογόνες αποκλίσεις αναφέρονται σε υπολείμματα αμινοξέων σε μια αλληλουχία πρωτεΐνης που είναι παθογόνα σε ένα είδος, αλλά είναι υπολείμματα άγριου τύπου στη λειτουργικά ισοδύναμη πρωτεΐνη σε άλλο είδος. Αν και το υπόλειμμα αμινοξέος είναι παθογόνο στο πρώτο είδος, δεν συμβαίνει το ίδιο στο δεύτερο είδος επειδή η παθογένειά του αντισταθμίζεται από μία ή περισσότερες υποκαταστάσεις αμινοξέων στο δεύτερο είδος. Η αντισταθμιστική μετάλλαξη μπορεί να συμβεί στην ίδια πρωτεΐνη ή σε άλλη πρωτεΐνη με την οποία αλληλεπιδρά.^[121] Είναι κρίσιμο να κατανοήσουμε τα αποτελέσματα των αντισταθμιστικών μεταλλάξεων στο πλαίσιο σταθερών επιβλαβών μεταλλάξεων λόγω της μείωσης της προσαρμοστικότητας του πληθυσμού λόγω μονιμοποίησης.^[122] Το πραγματικό μέγεθος πληθυσμού αναφέρεται σε έναν πληθυσμό που αναπαράγεται.^[123] Μια αύξηση σε αυτό το μέγεθος πληθυσμού έχει συσχετιστεί με μειωμένο ποσοστό γενετικής ποικιλότητας.^[123] Η θέση ενός πληθυσμού σε σχέση με την κρίσιμη επίδραση του μεγέθους του πληθυσμού είναι απαραίτητη για τον προσδιορισμό της επίδρασης που θα έχουν τα επιβλαβή αλληλόμορφα στην προσαρμοστικότητα.^[122] Εάν ο πληθυσμός είναι κάτω από το κρίσιμο αποτελεσματικό μέγεθος, η προσαρμοστικότητα θα μειωθεί δραστικά, ωστόσο εάν ο πληθυσμός είναι πάνω από το μέγεθος του κρίσιμου αποτελέσματος, η προσαμοστικότητα μπορεί να αυξηθεί ανεξάρτητα από τις επιβλαβείς μεταλλάξεις που οφείλονται σε αντισταθμιστικά αλληλόμορφα.^[122]

Καθώς η λειτουργία ενός μορίου RNA εξαρτάται από τη δομή του,^[124] η δομή των μορίων RNA διατηρείται εξελικτικά. Επομένως, οποιαδήποτε μετάλλαξη που μεταβάλλει τη σταθερή δομή των μορίων RNA πρέπει να αντισταθμίζεται από άλλες αντισταθμιστικές μεταλλάξεις. Στο πλαίσιο του RNA, η αλληλουχία του RNA μπορεί να θεωρηθεί ως 'γονότυπος' και η δομή του RNA μπορεί να θεωρηθεί ως 'φαινότυπος' του. Δεδομένου ότι τα RNA έχουν σχετικά απλούστερη σύνθεση από τις πρωτεΐνες, η δομή των μορίων RNA μπορεί να προβλεφθεί υπολογιστικά με υψηλό βαθμό ακρίβειας. Λόγω αυτής της ευκολίας, οι αντισταθμιστικές μεταλλάξεις έχουν μελετηθεί σε υπολογιστικές προσομοιώσεις χρησιμοποιώντας αλγόριθμους αναδίπλωσης RNA.^[125][126]

Οι αντισταθμιστικές μεταλλάξεις μπορούν να εξηγηθούν από το γενετικό φαινόμενο της επίστασης όπου η φαινοτυπική επίδραση μιας μετάλλαξης εξαρτάται από τις μεταλλάξεις σε άλλους τόπους. Ενώ η επίσταση αρχικά επινοήθηκε στο πλαίσιο της αλληλεπίδρασης μεταξύ διαφορετικών γονιδίων, η ενδογονιδιακή επίσταση έχει επίσης μελετηθεί πρόσφατα.^[127] Η ύπαρξη αντισταθμιζόμενων παθογόνων αποκλίσεων μπορεί να εξηγηθεί με τη 'σημαδιακή επίσταση' (sign epistasis), στην οποία τα αποτελέσματα μιας επιβλαβούς μετάλλαξης μπορούν να αντισταθμιστούν από την παρουσία μιας επιστατικής μετάλλαξης σε άλλους τόπους. Για μια δεδομένη πρωτεΐνη, μπορεί να ληφθεί υπόψη μια επιβλαβής μετάλλαξη (D) και μια αντισταθμιστική μετάλλαξη (C), όπου η C μπορεί να βρίσκεται στην ίδια πρωτεΐνη με την D, ή σε μια διαφορετική πρωτεΐνη που αλληλεπιδρά ανάλογα με το πλαίσιο. Το αποτέλεσμα προσαρμοστικότητας του ίδιου του C θα μπορούσε να είναι ουδέτερο ή κάπως επιβλαβές, έτσι ώστε να μπορεί να υπάρχει ακόμα στον πληθυσμό, και το αποτέλεσμα του D είναι επιβλαβές στο βαθμό που δεν μπορεί να υπάρχει στον πληθυσμό. Ωστόσο, όταν το C και το D συνυπάρχουν μαζί, το συνδυασμένο αποτέλεσμα προσαρμοστικότητας γίνεται ουδέτερο ή θετικό.^[121] Έτσι, οι αντισταθμιστικές μεταλλάξεις μπορούν να φέρουν καινοτομία στις πρωτεΐνες σφυρηλατώντας νέες οδούς εξέλιξης των πρωτεϊνών: επιτρέπει στα άτομα να ταξιδεύουν από τη μια κορυφή προσαρμοστικότητας στην άλλη μέσω των κοιλάδων της χαμηλότερης προσαρμοστικότητας.^[127] Ο DePristo κ.α. σκιαγράφησαν το 2005 δύο μοντέλα για να εξηγήσει τη δυναμική των αντισταθμιστικών παθογόνων αποκλίσεων (CPD).^[128] Στην πρώτη υπόθεση το P είναι μια παθογόνος μετάλλαξη αμινοξέος που και το C είναι μια ουδέτερη αντισταθμιστική μετάλλαξη.^[128] Υπό αυτές τις συνθήκες, εάν η παθογόνος μετάλλαξη προκύψει μετά από μια αντισταθμιστική μετάλλαξη, τότε το P μπορεί να σταθεροποιηθεί στον πληθυσμό.^[128] Το δεύτερο μοντέλο των CPD δηλώνει ότι το P και το C είναι και οι δύο επιβλαβείς μεταλλάξεις που καταλήγουν σε κοιλάδες προσαρμοστικότητας όταν οι μεταλλάξεις συμβαίνουν ταυτόχρονα.^[128] Χρησιμοποιώντας δημόσια διαθέσιμα, οι Ferrer-Costa κ.α. έλαβαν το 2007 αντισταθμιστικές μεταλλάξεις και σύνολα δεδομένων ανθρώπινων παθογόνων μεταλλάξεων που χαρακτηρίστηκαν για να προσδιοριστεί τι προκαλεί CPD.^[129] Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι οι δομικοί περιορισμοί και η θέση στη δομή της πρωτεΐνης καθορίζουν εάν θα συμβούν αντισταθμισμένες μεταλλάξεις.^[129]

Ο Lunzer κ.α.^[130] εξέτασαν το αποτέλεσμα της εναλλαγής αποκλινόντων αμινοξέων μεταξύ δύο ορθολογικών πρωτεϊνών της ισοπροπυλμηλικής αφυδρογονάσης (isopropylmalate dehydrogenase, IMDH). Αντικατέστησαν 168 αμινοξέα στην IMDH Εσερίχια κόλι που είναι υπολείμματα άγριου τύπου στην IMDH Pseudomonas aeruginosa. Διαπίστωσαν ότι πάνω από το ένα τρίτο αυτών των υποκαταστάσεων έβαλαν σε κίνδυνο την ενζυματική δραστηριότητα του IMDH στο γενετικό υπόβαθρο της Εσερίχια κόλι. Αυτό έδειξε ότι ταυτόσημες καταστάσεις αμινοξέων μπορούν να οδηγήσουν σε διαφορετικές φαινοτυπικές καταστάσεις ανάλογα με το γενετικό υπόβαθρο. Ο Corrigan κ.α. έδειξαν το 2011 ότι ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος μπόρεσε να αναπτυχθεί φυσιολογικά χωρίς την παρουσία λιποτεϊχοϊκού οξέος λόγω αντισταθμιστικών μεταλλάξεων.^[131] Τα αποτελέσματα της αλληλουχίας ολόκληρου του γονιδιώματος αποκάλυψαν ότι όταν η κυκλική-δι-ΑΜΡ φωσφοδιεστεράση (GdpP) διαταράχθηκε σε αυτό το βακτήριο, αντιστάθμισε την εξαφάνιση του πολυμερούς κυτταρικού τοιχώματος, με αποτέλεσμα τη φυσιολογική ανάπτυξη των κυττάρων.^[131] Έρευνες έχουν δείξει ότι τα βακτήρια μπορούν να αποκτήσουν αντοχή στα φάρμακα μέσω αντισταθμιστικών μεταλλάξεων που δεν εμποδίζουν ή έχουν μικρή επίδραση στην προσαρμοστικότητα.^[132] Προηγούμενη έρευνα από τους Gagneux κ.α. διαπίστωσε το 2006 ότι τα εργαστηριακά αναπτυγμένα στελέχη Mycobacterium tuberculosis με αντοχή στη ριφαμπικίνη έχουν μειωμένη προσαρμοστικότητα, ωστόσο τα ανθεκτικά στα φάρμακα κλινικά στελέχη αυτού του παθογόνου βακτηρίου δεν έχουν μειωμένη προσαρμοστικότητα.^[133] Οι Comas κ.α. χρησιμοποίησαν το 2012συγκρίσεις ολόκληρου του γονιδιώματος μεταξύ κλινικών στελεχών και μεταλλαγμάτων που προέρχονται από εργαστήριο για να προσδιοριστεί ο ρόλος και η συμβολή των αντισταθμιστικών μεταλλάξεων στην αντοχή του φαρμάκου στη ριφαμπικίνη.^[132] Η ανάλυση του γονιδιώματος αποκαλύπτει ότι τα ανθεκτικά στη ριφαμπικίνη στελέχη έχουν μια μετάλλαξη στα rpoA και rpoC.^[132] Μια παρόμοια μελέτη διερεύνησε τη βακτηριακή προσαρμοστικότητα που σχετίζεται με αντισταθμιστικές μεταλλάξεις στην ανθεκτική στη ριφαμπιίνη "Εσεχερία κόλι".^[134] Τα αποτελέσματα που προέκυψαν από αυτήν τη μελέτη καταδεικνύουν ότι η αντοχή στο φάρμακο συνδέεται με την προσαρμοστικότητα των βακτηρίων, καθώς το υψηλότερο κόστος προσαρμοστικότητας συνδέεται με μεγαλύτερα σφάλματα μεταγραφής.^[134]

Ο Gong κ.α. ^[135] συνέλεξαν δεδομένα γονότυπου της νουκλεοπρωτεΐνης της γρίπης από διαφορετικά χρονοδιαγράμματα και τα διέταξαν προσωρινά ανάλογα με τον χρόνο προέλευσής τους. Στη συνέχεια, απομόνωσαν 39 υποκαταστάσεις αμινοξέων που συνέβησαν σε διαφορετικά χρονοδιαγράμματα και τις αντικατέστησαν σε ένα γενετικό υπόβαθρο που προσέγγιζε τον προγονικό γονότυπο. Διαπίστωσαν ότι 3 από τις 39 υποκαταστάσεις μείωσαν σημαντικά την προσαρμοστικότητα του προγονικού υπόβαθρου. Οι αντισταθμιστικές μεταλλάξεις είναι νέες μεταλλάξεις που προκύπτουν και έχουν θετικό ή ουδέτερο αντίκτυπο στην προσαρμοστικότητα του πληθυσμού.^[136] Προηγούμενη έρευνα είχε δείξει ότι οι πληθυσμοί μπορούν να αντισταθμίσουν τις επιζήμιες μεταλλάξεις.^{[121][136][137]} Οι Burch και Chao εξέτασαν το γεωμετρικό μοντέλο του Fisher προσαρμοστικής εξέλιξης δοκιμάζοντας εάν ο βακτηριοφάγος φ6 εξελίσσεται με μικρά βήματα.^[138] Τα αποτελέσματά τους έδειξαν ότι η ικανότητα του βακτηριοφάγου φ6 μειώθηκε γρήγορα και ανέκαμψε με μικρά βήματα.^[138] Οι ιικές νουκλεοπρωτεΐνες έχει αποδειχθεί ότι αποφεύγουν τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTL) μέσω υποκαταστάσεων αργινίνης από γλυκίνη.^[139] Αυτές οι μεταλλάξεις υποκατάστασης επηρεάζουν την προσαρμοστικότητα των ιικών νουκλεοπρωτεϊνών, ωστόσο οι αντισταθμιστικές συνμεταλλάξεις εμποδίζουν την πτώση της προσαρμοστικότητας και βοηθούν τον ιό να αποφύγει την αναγνώριση από τα CTL.^[139] Οι μεταλλάξεις μπορεί να έχουν τρία διαφορετικά αποτελέσματα. Οι μεταλλάξεις μπορεί να έχουν επιβλαβή αποτελέσματα, ορισμένες αυξάνουν την προσαρμοστικότητα μέσω αντισταθμιστικών μεταλλάξεων και, τέλος, οι μεταλλάξεις μπορεί να είναι εξισορροπούνται με αποτέλεσμα αντισταθμιστικές ουδέτερες μεταλλάξεις.^{[140][134][133]}

Στο ανθρώπινο γονιδίωμα, η συχνότητα και τα χαρακτηριστικά των de novo μεταλλάξεων έχουν μελετηθεί ως σημαντικοί συναφείς παράγοντες για την εξέλιξή μας. Σε σύγκριση με το ανθρώπινο γονιδίωμα αναφοράς, ένα τυπικό ανθρώπινο γονιδίωμα ποικίλλει σε περίπου 4,1 έως 5,0 εκατομμύρια τόπους και την πλειοψηφία αυτής της γενετικής ποικιλότητας μοιράζεται σχεδόν το 0,5% του πληθυσμού.^[141] Το τυπικό ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει επίσης 40.000 έως 200.000 σπάνιες παραλλαγές που παρατηρήθηκαν σε λιγότερο από το 0,5% του πληθυσμού που μπορεί να έχουν συμβεί μόνο από τουλάχιστον μία de novo μετάλλαξη βλαστικής σειράς στην ιστορία της ανθρώπινης εξέλιξης.^[142] Οι de novo μεταλλάξεις έχουν επίσης ερευνηθεί επειδή παίζουν κρίσιμο ρόλο στην εμμονή της γενετικής νόσου στους ανθρώπους. Με τις πρόσφατες εξελίξεις στην αλληλούχιση επόμενης γενιάς (next-generation sequencing, NGS), όλοι οι τύποι de novo μεταλλάξεων στο γονιδίωμα μπορούν να μελετηθούν άμεσα, ενώ η ανίχνευση τους παρέχει μια μεγάλη εικόνα για τα αίτια τόσο των σπάνιων όσο και των κοινών γενετικών διαταραχών. Επί του παρόντος, η καλύτερη εκτίμηση του μέσου ρυθμού μετάλλαξης SNV της ανθρώπινης βλαστικής σειράς είναι 1,18 x 10^-8, με περίπου ~78 νέες μεταλλάξεις ανά γενιά. Η ικανότητα διεξαγωγής αλληλούχισης ολόκληρου του γονιδιώματος των γονέων και των απογόνων επιτρέπει τη σύγκριση των ρυθμών μετάλλαξης μεταξύ των γενεών, περιορίζοντας τις πιθανότητες προέλευσης ορισμένων γενετικών διαταραχών.^[143]

Τα Wikimedia Commons έχουν πολυμέσα σχετικά με το θέμα    Μετάλλαξη

• «Genetic Mutation». In Our Time. 6 December 2007. BBC Radio 4. http://www.bbc.co.uk/programmes/b008drvm. 
• Liou S (5 Φεβρουαρίου 2011). «All About Mutations». HOPES. Huntington's Disease Outreach Project for Education at Stanford. Ανακτήθηκε στις 18 Οκτωβρίου 2015. 
• «Locus Specific Mutation Databases». Leiden, the Netherlands: Leiden University Medical Center. Ανακτήθηκε στις 18 Οκτωβρίου 2015. 
• «Welcome to the Mutalyzer website». Leiden, the Netherlands: Leiden University Medical Center. Ανακτήθηκε στις 18 Οκτωβρίου 2015.  – The Mutalyzer website.