Share to: share facebook share twitter share wa share telegram print page

Ketotifen

Ketotifen
Nama sistematis (IUPAC)
4-(1-Metilpiperidin-4-ilidena)-4,9-dihidro-10H-benzo[4,5]siklohepta[1,2-b]tiofen-10-ona
Data klinis
Nama dagang Astifen, Intifen, Scanditen, Profilas, Tosma, Zaditor, Alaway, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a604033
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan B1(AU)
Status hukum ℞-only (CA) POM (UK) OTC (US)
Rute Oral, tetes mata, lensa kontak yang mengeluarkan obat
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 60%
Ikatan protein 75%
Metabolisme Hati
Waktu paruh 12 jam
Pengenal
Nomor CAS 34580-13-7 YaY
Kode ATC R06AX17 S01GX08
PubChem CID 3827
Ligan IUPHAR 7206
DrugBank DB00920
ChemSpider 3695 YaY
UNII X49220T18G YaY
KEGG D08105 YaY
ChEBI CHEBI:92511
ChEMBL CHEMBL534 YaY
Data kimia
Rumus C19H19NOS 

  • InChI=1S/C19H19NOS/c1-20-9-6-13(7-10-20)18-15-5-3-2-4-14(15)12-17(21)19-16(18)8-11-22-19/h2-5,8,11H,6-7,9-10,12H2,1H3 YaY
    Key:ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N YaY

Ketotifen adalah obat antihistamin dan penstabil sel mast yang digunakan untuk mengobati kondisi alergi seperti konjungtivitis, asma, dan biduran (urtikaria). Ketotifen tersedia dalam bentuk oftalmik (tetes mata atau lensa kontak yang mengeluarkan obat) dan oral (tablet atau sirup): bentuk oftalmik meredakan gatal dan iritasi mata yang terkait dengan alergi musiman, sedangkan bentuk oral membantu mencegah kondisi sistemik seperti serangan asma dan reaksi alergi. Selain mengobati alergi, ketotifen telah menunjukkan kemanjuran dalam mengelola penyakit sel mast sistemik seperti mastositosis dan sindrom aktivasi sel mast (MCAS), yang melibatkan akumulasi atau aktivasi sel mast yang tidak normal di seluruh tubuh. Ketotifen juga digunakan untuk kondisi jenis alergi lainnya seperti dermatitis atopik dan alergi makanan.

Ketotifen bekerja dengan cara memblokir reseptor histamin H1 yang terdapat pada berbagai sel dalam tubuh seperti otot polos, endotelium, dan sel saraf. Pemblokiran ini mencegah pengikatan histamin ke reseptor ini dan dengan demikian mengurangi gejala reaksi yang dimediasi histamin seperti gatal, bersin, mengi, dan pembengkakan. Ketotifen juga mencegah pelepasan histamin dan zat inflamasi lainnya dari sel imun (sel mast); tindakan ini membantu mengurangi gejala kondisi (termasuk kondisi alergi) dengan memblokir aktivasi sel-sel ini. Selain aktivitas antihistaminiknya, ketotifen juga berfungsi sebagai antagonis reseptor leukotriena, yang memblokir bahan kimia penyebab peradangan yang dikenal sebagai leukotriena; ia juga bertindak sebagai penghambat fosfodiesterase yang mengatur pelebaran pembuluh darah.

Ketotifen dapat menimbulkan efek samping termasuk rasa kantuk, penambahan berat badan, mulut kering, mudah tersinggung, peningkatan mimisan jika diminum secara oral, dan sensasi terbakar atau perih sementara pada mata jika digunakan dalam bentuk oftalmik. Ketotifen memiliki kontraindikasi bagi individu dengan kondisi medis tertentu seperti porfiria akut atau epilepsi. Kontroversi seputar ketotifen mencakup klasifikasinya sebagai antihistamin generasi pertama atau generasi kedua karena berbagai kriteria klasifikasi.

Sejarah

Ketotifen dipatenkan pada tahun 1970 dan mulai digunakan dalam bidang medis pada tahun 1976.[1] Ketotifen dikembangkan dan dipatenkan oleh Sandoz Pharmaceuticals (bagian dari Novartis), sebuah perusahaan farmasi Swiss.[2][3][4]

Ketotifen disetujui untuk penggunaan medis di Kanada pada bulan Desember 1990.[5] Ketotifen disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Juli 1999.[6] Lensa kontak TA dengan ketotifen disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2022.[7][8]

Kegunaan medis

Ketotifen, obat antihistamin dan penstabil sel mast, paling sering dijual sebagai garam dengan asam fumarat, ketotifen fumarat, dan tersedia dalam dua bentuk:[9]

  1. dalam bentuk oftalmik (tetes mata atau lensa kontak yang mengeluarkan obat),[10][11][12] digunakan untuk mengobati konjungtivitis alergi;[13][14]
  2. dalam bentuk oral (tablet atau sirup),[9] digunakan untuk mencegah serangan asma atau anafilaksis,[15][16] serta berbagai gangguan sel mast, tipe alergi.[17][18][19]

Larutan oftalmik ketotifen (tetes mata) meredakan dan mencegah gatal dan/atau iritasi mata yang terkait dengan sebagian besar alergi musiman. Obat ini mulai bekerja dalam beberapa menit setelah pemberian tetes. Ketotifen dalam bentuk tetes mata belum diteliti pada anak di bawah usia tiga tahun,[13] sedangkan lensa kontak yang mengeluarkan obat belum diteliti pada anak di bawah usia sebelas tahun.[10]

Lensa kontak yang mengeluarkan obat, yang melepaskan obat ketotifen, digunakan untuk membantu mencegah mata gatal yang disebabkan oleh alergi. Lensa ini juga dapat mengoreksi masalah penglihatan, yaitu rabun jauh dan rabun dekat. Lensa ini ditujukan untuk orang yang tidak memiliki mata merah, dapat mengenakan lensa kontak dengan nyaman, dan memiliki astigmatisme kurang dari 1 derajat.[10]

Ketotifen oral digunakan untuk mengobati asma, rinitis alergi, konjungtivitis alergi, dermatitis atopik, urtikaria kronis, urtikaria akibat dingin, urtikaria kolinergik, urtikaria akibat olahraga, penyakit sel mast sistemik seperti mastositosis dan sindrom aktivasi sel mast (MCAS), serta anafilaksis alergi dan nonalergi. Ketotifen juga telah menunjukkan kemanjuran dalam mengelola angioedema dan alergi makanan.[20]

Sebagai obat antihistamin, ketotifen bekerja dengan memblokir reseptor histamin H1,[14] yang ditemukan pada berbagai sel dalam tubuh, seperti otot polos, endotelium, dan sel saraf.[21] Pemblokiran ini mencegah pengikatan histamin ke reseptor ini dan dengan demikian mengurangi gejala reaksi yang dimediasi histamin seperti gatal, bersin, mengi,[22][23] dan pembengkakan.[24]

Sebagai penstabil sel mast untuk mengobati MCAS, ketotifen oral mencegah pelepasan histamin dan zat inflamasi lainnya dari sel mast, yang merupakan sel imun yang bereaksi terhadap alergen.[20] Oleh karena itu, ketotifen, dengan memblokir saluran kalsium yang penting untuk aktivasi sel mast,[25] membantu mengurangi gejala kondisi alergi. Kondisi alergi ini termasuk asma, rhinitis alergi, dan konjungtivitis yang disebabkan oleh aktivasi sel mast.[20] Saluran kalsium adalah protein dalam membran sel mast yang memungkinkan ion kalsium memasuki sel, memicu pelepasan histamin dan zat inflamasi lainnya. Ketika saluran ini terbuka, kalsium membanjiri sel, menyebabkannya mengalami degranulasi.[26][27] Dengan memblokir saluran ini, ketotifen mencegah proses ini, sehingga mengurangi reaksi alergi.[25] Di Kanada, Eropa, dan Meksiko, ketotifen oral umumnya diresepkan untuk indikasi ini (asma, rhinitis alergi, dan konjungtivitis yang disebabkan oleh aktivasi sel mast).[15][19][28] Pada pasien dengan MCAS, ketotifen mengurangi episode kemerahan, gejala gastrointestinal (seperti nyeri perut, diare), gejala pernapasan (seperti mengi), dan manifestasi sistemik lainnya. Namun, rencana pengobatan untuk MCAS biasanya melibatkan kombinasi obat yang menargetkan berbagai aspek aktivasi sel mast bersama dengan modifikasi gaya hidup untuk meminimalkan pemicu.[20]

Efek antihistamin dan stabilisasi sel mast maksimum dari ketotifen oral dicapai pada pemberian jangka panjang, dan periode setidaknya 6-12 minggu diperlukan untuk memulai efek terapeutik maksimum.[29] Efek samping sedasi berkurang seiring waktu selama pemberian jangka panjang tersebut, tetapi sifat antihistamin dan stabilisasi sel mast tetap ada bahkan jika diberikan selama 12 bulan atau lebih.[30]

Ketotifen oral tersedia di apotek peracikan di Amerika Serikat dengan persyaratan resep, namun penggunaan ketotifen oral hanya disetujui oleh FDA untuk orang dewasa dan anak-anak yang lebih tua dengan asma atau kondisi alergi.[15][19] Namun, obat tetes mata ketotifen disetujui di AS untuk orang yang berusia minimal tiga tahun.[31][32] Di Uni Eropa, formulasi oral ketotifen (sirup, tablet, dan kapsul) disetujui oleh Badan Pengawas Obat Eropa untuk penggunaan orang dewasa.[33] Di Britania Raya, ketotifen tersedia dalam bentuk tablet dan eliksir (cairan).[34]

Ketotifen oral dapat digunakan sebagai obat kontrol jangka panjang untuk asma dan mengi pada anak-anak, dan telah terbukti meningkatkan kontrol asma dengan mengurangi kebutuhan akan bronkodilator, mengurangi gejala, mencegah eksaserbasi, dan mengurangi penggunaan steroid oral penyelamat. Ketotifen juga terbukti efektif bila digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan obat lain. Ketotifen oral merupakan alternatif terapi inhalasi untuk asma pada anak-anak, terutama untuk anak-anak yang lebih muda yang mungkin mengalami kesulitan menggunakan inhaler.[35]

Waktu paruh eliminasi rata-rata ketotifen oral adalah 12 jam.[36] Selain aktivitas anti-histaminnya, ia juga merupakan antagonis leukotrien fungsional[37] (obat yang menghalangi aksi leukotrien, yang merupakan zat kimia yang menyebabkan peradangan dan penyempitan saluran udara pada beberapa kondisi alergi dan pernapasan)[38][39] dan penghambat fosfodiesterase[40][41] (obat yang menghalangi enzim yang mengatur kadar cAMP dan cGMP, yang merupakan molekul yang mengendalikan pelebaran pembuluh darah dan relaksasi otot polos dalam tubuh).[42][43]

Kontraindikasi

Dalam bentuk tetes mata, obat ini dikontraindikasikan bagi individu yang memiliki hipersensitivitas terhadap ketotifen atau bahan lain dalam formulasinya, sedangkan lensa kontak elusi obat dikontraindikasikan bagi mereka yang mengalami iritasi akibat penggunaan lensa kontak. Tetes mata ini tidak direkomendasikan untuk digunakan pada anak di bawah usia tiga tahun,[32][44][45] sedangkan lensa kontak elusi obat tidak direkomendasikan untuk anak di bawah usia sebelas tahun.[10]

Untuk ketotifen oral, kontraindikasinya adalah hipersensitivitas terhadap salah satu komponen produk. Perhatian harus diberikan pada kondisi berikut:[14]

  • porfiria akut[46] (sekelompok gangguan langka yang terjadi ketika tubuh tidak dapat memproduksi cukup zat yang disebut heme, yang dibutuhkan sel darah merah untuk membawa oksigen. Hal ini menyebabkan penumpukan zat kimia yang disebut "porfirin", yang dapat merusak saraf dan kulit). Tidak seperti antihistamin lainnya, ketotifen tampaknya relatif aman pada porfiria akut. Namun, kehati-hatian harus diberikan.[47]
  • epilepsi (gangguan yang menyebabkan sawan berulang),[48] ketotifen dapat meningkatkan risiko sawan.[49]
  • obstruksi piloroduodenal[44][50][51] (kondisi di mana aliran makanan dari lambung ke usus halus terhambat oleh sesuatu seperti otot, tukak, tumor, atau batu empedu),[52][53]
  • kerentanan terhadap sudut tertutup Glaukoma[54] (kondisi di mana iris (bagian mata yang berwarna) menonjol dan menghalangi drainase cairan dari mata, menyebabkan tekanan tinggi dan kerusakan pada saraf optik, yang menghubungkan mata ke otak),[55]
  • retensi urin (ketidakmampuan untuk buang air kecil).[44]

Penggunaan tetes mata ketotifen selama kehamilan dan menyusui dianggap aman, karena absorpsi melalui mata terbatas. Obat ini kecil kemungkinannya menyebabkan efek samping pada bayi yang disusui setelah penggunaan oleh ibu. Untuk meminimalkan jumlah obat yang ditransfer ke ASI saat menggunakan tetes mata, Institut Kesehatan Anak dan Pembangunan Manusia Nasional AS menyarankan untuk memberikan tekanan pada saluran air mata di dekat sudut mata setidaknya selama satu menit dan membersihkan kelebihan larutan dengan tisu. Keamanan ketotifen saat dikonsumsi melalui rute oral (tablet atau sirup) selama kehamilan dan menyusui masih belum diketahui; Oleh karena itu, tidak disarankan untuk menggunakan ketotifen secara oral selama periode ini sampai data keamanan yang memadai tersedia.[56]

Efek samping

Efek samping umum penggunaan oftalmik adalah mata merah dan bengkak. Efek samping yang lebih jarang terjadi adalah keluarnya cairan dari mata, rasa tidak nyaman pada mata, nyeri mata, biduran, peningkatan rasa gatal pada mata, dan ruam. Penggunaan ketotifen pada mata juga dapat menyebabkan rasa terbakar, perih, atau gatal pada mata, penglihatan kabur, atau peningkatan sensitivitas terhadap cahaya.[32]

Efek samping penggunaan sistemik (oral) meliputi rasa kantuk, penambahan berat badan (5,0–5,4 kilogram (11,0–11,9 lb)), mulut kering, iritabilitas, dan peningkatan mimisan.[57] Penggunaan ketotifen sistemik juga dapat menyebabkan sakut perut, mual, muntah, sembelit, diare, sakit kepala, pusing, atau kelelahan. Dalam kasus yang jarang terjadi, penggunaan ketotifen sistemik dapat menyebabkan efek samping serius seperti anafilaksis, disfungsi hati, kelainan darah, atau sawan. Penggunaan ketotifen secara sistemik dapat berinteraksi dengan obat lain yang menyebabkan sedasi seperti alkohol, antihistamin lain, opioid, benzodiazepin, atau antidepresan. Penggunaan ketotifen secara sistemik dapat memengaruhi hasil beberapa tes laboratorium, seperti tes kulit untuk alergi atau kadar glukosa darah.[9]

Overdosis

Gejala overdosis ketotifen bergantung pada dosis dan dapat bervariasi dari ringan hingga berat. Timbulnya gejala dapat tertunda beberapa jam setelah konsumsi, dan durasi gejala dapat berlangsung lebih dari 24 jam.[58][59][60]

Gejala overdosis ketotifen yang paling umum adalah sedasi yang signifikan. Gejala lain dapat meliputi kebingungan, disorientasi, agitasi, halusinasi, ataksia (gangguan gerakan otot volunter), tremor (kontraksi otot teratur yang tidak disengaja), mioklonus (kedutan otot yang tidak disengaja dan tidak teratur), nistagmus (disfungsi gerakan mata), dan bicara pelo.[58][59][60]

Gejala lain overdosis ketotifen dapat meliputi takikardia (detak jantung atau denyut nadi cepat, berdebar, atau tidak teratur), hipotensi (tekanan darah rendah), kejang, hipereksitabilitas (terutama pada anak-anak), koma reversibel, kelelahan atau kelemahan yang tidak biasa, penglihatan kabur, pusing atau pingsan, kehilangan kesadaran.[59][60]

Gejala overdosis ketotifen dapat dijelaskan sesuai dengan sistem tubuh yang terpengaruh. Efek kardiovaskular dari overdosis ketotifen dapat meliputi takikardia, hipotensi, aritmia, dan henti jantung. Efek pernapasan dapat meliputi depresi pernapasan, apnea tidur, dan edema paru. Efek gastrointestinal dapat meliputi mual, muntah, sakit perut, diare, dan pankreatitis. Efek ginjal dapat meliputi gagal ginjal akut dan retensi urin. Efek hati dapat meliputi hepatitis dan jaundis. Efek hematologi dapat meliputi anemia, leukopenia, trombositopenia, dan koagulopati. Efek neurologis overdosis ketotifen dapat meliputi kejang, hipereksitabilitas, koma, dan kematian. Risiko sawan lebih tinggi pada anak-anak, terutama mereka yang memiliki riwayat epilepsi atau kejang demam. Risiko koma dan kematian lebih tinggi pada orang dewasa, terutama mereka yang memiliki kondisi medis yang sudah ada sebelumnya atau penggunaan obat lain secara bersamaan yang menyebabkan sedasi atau menurunkan ambang sawan.[58][59]

Pada anak-anak, overdosis ketotifen dapat menyebabkan ensefalopati toksik dengan konsekuensi kesehatan seumur hidup. Terdapat kasus overdosis yang dilaporkan pada anak laki-laki berusia 4 bulan yang menyebabkan retardasi pertumbuhan dan penurunan mental.[60][61][62]

Interaksi

Dalam pemberian sistemik (oral), ketotifen berpotensi meningkatkan efek sedatif, hipnotik, antihistamin, dan alkohol. Interaksi telah diamati antara ketotifen oral dan agen hipoglikemik oral, antihistamin, dan obat-obatan dengan sifat sedatif.[63][64]

Ketotifen oral dapat berinteraksi dengan amfetamin dan benzfetamin, yang dapat menurunkan aktivitas ketotifen.[65][66]

Penggunaan ketotifen oral bersamaan dengan amifampridin, bupropion, donepezil, dan pitolisant tidak direkomendasikan.[67]

Dalam kasus yang jarang terjadi, pasien yang diberikan ketotifen oral dengan agen antidiabetes oral menunjukkan penurunan jumlah trombosit yang reversibel. Oleh karena itu, dianjurkan untuk memantau jumlah trombosit pada pasien yang sedang mengonsumsi obat antidiabetes oral.[63][64]

Penggunaan ketotifen secara sistemik dapat menurunkan efektivitas benzilpenisiloil polilisin sebagai agen diagnostik. Ketotifen dapat memengaruhi hasil beberapa tes laboratorium, seperti tes kulit untuk alergi atau kadar glukosa darah. Ketotifen dapat mengganggu reaksi tes kulit dengan menekan respons histamin, yang menyebabkan hasil negatif palsu.[65]

Penggunaan ketotifen untuk mata dapat berinteraksi dengan lensa kontak, karena obat tetes mata tersebut mungkin mengandung bahan pengawet yang dapat diserap oleh lensa kontak lunak dan menyebabkan iritasi mata.[68]

Farmakologi

Farmakodinamika

Aktivitas ketotifen
Target Afinitas (Ki, nM)
5-HT1A 1.200
5-HT2A 17–39
D2 1.200
α1 2.100
α2 3.600
H1 0,040–0,63
H2 1.000–2.200
H4 21.000
mACh 204
M1 14
Catatan: Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut terikat pada situs tersebut. Protein dapat berasal dari hewan atau manusia. Referensi: [69][70][71][72][73]
[74][75][76][77]

Ketotifen adalah antihistamin selektif, yaitu agonis terbalik reseptor histamin H1,[73] dan penstabil sel mast.[78][79][80] Dengan mencegah degranulasi sel mast, ketotifen menghambat pelepasan mediator inflamasi seperti histamin dan leukotriena, yang terlibat dalam reaksi alergi. Tindakan ketotifen juga didasarkan pada penghambatan pelepasan serotonin.[78]

Ketotifen juga berperan dalam pencegahan akumulasi eosinofil, yang merupakan sel darah putih yang menjadi aktif selama reaksi alergi dan infeksi; dengan demikian, ketotifen membantu mengurangi peradangan dengan cara ini.[78]

Selain itu, ketotifen memiliki aktivitas antikolinergik dan antiserotonergik yang lemah.[73][81] Namun pada dosis yang biasanya digunakan secara klinis, aktivitas antikolinergik dan antiserotonergik ketotifen dikatakan tidak terlalu berarti.[82]

Ketotifen adalah senyawa lipofilik yang dapat melewati sawar darah otak dan memberikan efek pada sistem saraf pusat seperti sedasi,[83] penambahan berat badan, dan aktivitas antikonvulsan. Tingkat okupansi reseptor H1 di otak manusia oleh ketotifen ditemukan sekitar 75% dengan dosis tunggal 1 mg. Antihistamin sedatif menunjukkan okupansi 50 hingga 100%, dengan ketotifen memiliki salah satu okupansi tertinggi.[84] Ketotifen juga memiliki efek perifer seperti penghambatan agregasi trombosit, modulasi produksi sitokin, dan peningkatan pembersihan mukosiliar.[9][85][86]

Ketotifen bertindak sebagai penstabil sel mast dengan mencegah degranulasi dan pelepasan histamin dan mediator inflamasi lainnya seperti leukotriena,[37] prostaglandin, dan sitokin dari sel mast. Ketotifen juga menghambat aktivasi dan migrasi eosinofil, basofil, dan neutrofil, yang terlibat dalam respons inflamasi dan kerusakan jaringan pada penyakit alergi dan pernapasan.[41][87][88]

Ketotifen memiliki dua cara kerja, yaitu antihistamin dan penstabil sel mast, sehingga efektif dalam profilaksis dan pengobatan berbagai kondisi alergi dan pernapasan, seperti asma, rinitis alergi, konjungtivitis,[14] dermatitis, biduran, dan anafilaksis. Ketotifen juga dapat mengurangi hiperreaktivitas bronkial dan peradangan saluran napas yang merupakan karakteristik asma kronis.[17][88][89]

Klasifikasi

Ketotifen adalah antihistamin H1 nonkompetitif dan penstabil sel mast.[90] Tidak ada konsensus akademis[9] apakah ketotifen harus diklasifikasikan sebagai obat yang termasuk dalam generasi pertama[17][91][92] atau generasi kedua obat antihistamin;[93][94] klasifikasi dapat bervariasi tergantung pada kriteria yang digunakan dan konteks penelitian, dan terutama didasarkan pada struktur kimia, sifat farmakologis, dan profil efek samping obat antihistamin.[9][95][96][97] Antihistamin H1 generasi pertama seperti difenhidramin mengurangi reaktivitas kulit hingga 24 jam, sedangkan ketotifen menekan reaktivitas kulit selama lebih dari lima hari, durasi khas untuk generasi kedua kelas tersebut.[98] Ketotifen adalah senyawa trisiklik berbasis benzosikloheptena dengan struktur kimia yang mirip dengan antihistamin generasi pertama seperti azatadin, siproheptadin, klorfenamin, dan difenhidramin, dan senyawa lain dengan sifat antihistamin seperti pizotifen. Efek sedatif ketotifen juga menjadi alasan perbedaan klasifikasi. Antihistamin generasi pertama terkenal karena efek sampingnya yang menenangkan karena kemampuannya menembus sawar darah otak.[95] Meskipun ketotifen memiliki beberapa sifat sedatif, secara umum dianggap memiliki efek sedatif yang lebih ringan dibandingkan dengan antihistamin generasi pertama tradisional,[9][96] sehingga sedasi yang berkurang ini menjadi salah satu alasan mengapa ketotifen terkadang diklasifikasikan sebagai antihistamin generasi kedua.[97]

Farmakokinetika

Ketotifen memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 12 jam. Ketotifen dimetabolisme secara ekstensif di hati melalui oksidasi dan konjugasi, dan metabolitnya diekskresikan melalui urin dan feses. Bioavailabilitas ketotifen oral sekitar 50% karena metabolisme lintas pertama di hati. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu sekitar 2 hingga 4 jam. Farmakokinetika ketotifen tidak dipengaruhi secara signifikan oleh usia, jenis kelamin, atau gangguan ginjal, tetapi dapat diubah oleh gangguan hati atau penggunaan obat lain secara bersamaan.[99]

Seperti halnya antihistamin lainnya,[83][100] ketotifen terutama dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 (CYP), terutama CYP3A4[101][102] di hati. Enzim CYP bertanggung jawab atas oksidasi dan demetilasi ketotifen, menghasilkan metabolit utama norketotifen dan 10-hidroksiketotifen. Norketotifen aktif secara farmakologis dan memiliki potensi yang serupa dengan ketotifen, sementara 10-hidroksiketotifen tidak aktif. Metabolit tersebut kemudian dikonjugasikan dengan asam glukuronat atau sulfat dan diekskresikan dalam urin dan feses.[103][104]

Kimia

Analog dekat ketotifen adalah pizotifen, yang merupakan senyawa trisiklik (memiliki tiga cincin atom), berbasis benzosikloheptena dengan sifat antihistamin: satu-satunya perbedaan antara struktur senyawa tersebut adalah bahwa molekul ketotifen memiliki atom oksigen yang tidak dimiliki molekul pizotifen, ketotifen mengandung gugus karbonil (C=O) di cincin pusat (beranggota 7) sementara pizotifen mengandung gugus metilen (-CH2-) di posisi tersebut. Dalam ketotifen dan pizotifen, pembatasan spasial dan derajat kebebasan yang berkurang yang disebabkan oleh cincin memungkinkan pengikatan optimal pada reseptor H1 dengan memberikan komplementaritas bentuk dan memfasilitasi interaksi spesifik dengan residu asam amino di dalam situs pengikatan reseptor, yang berperan dalam kemampuan kedua obat untuk secara efektif mengikat dan memodulasi reseptor H1, sehingga memberikan efek antihistaminnya.[105]

Masyarakat dan budaya

Nama merek

Ketotifen dijual dengan berbagai nama merek di seluruh dunia, tergantung negara dan formulasinya, dengan lebih dari 200 nama berbeda yang digunakan.[106][107][108] Di Amerika Serikat, larutan oftalmik ketotifen fumarat dipasarkan dengan nama merek Zaditor, yang dimiliki oleh Alcon Inc., sebuah perusahaan farmasi Swiss-Amerika.[109][110]

Penelitian

Anatomi

Heterogenitas (keanekaragaman) sel mast manusia secara signifikan memengaruhi efikasi ketotifen dalam mencegah pelepasan mediator (aktivasi sel mast). Dalam percobaan, ketotifen menghambat sel mast dari jaringan paru-paru dan amandel ketika distimulasi melalui mekanisme pelepasan histamin yang bergantung pada IgE. Namun, baik ketotifen maupun dinatrium kromoglikat, penstabil sel mast lainnya, tidak berhasil menghambat pelepasan mediator dari sel mast kulit, yang tidak responsif terhadap penstabil ini. Pola aktivasi sel mast tersebut menunjukkan adanya berbagai jenis sel mast di berbagai jaringan, sebuah topik penelitian yang sedang berlangsung.[111][112]

Metabolisme

Arah penelitian untuk ketotifen mencakup investigasi norketotifen (NK), suatu metabolit ketotifen. Studi in vitro menggunakan mikrosom hati manusia dan hepatosit menunjukkan bahwa NK mungkin merupakan metabolit hepatik demetilasi utama dari ketotifen. Tidak seperti ketotifen, NK tampaknya tidak menyebabkan efek sedatif yang parah, yang berpotensi memungkinkan dosis yang lebih tinggi untuk diberikan tanpa sedasi sebagai faktor pembatas. Lebih lanjut, NK mungkin memiliki penghambatan yang kuat dan bergantung dosis terhadap pelepasan sitokin pro-inflamasi TNF-α, yang menunjukkan potensi aktivitas antiinflamasi. Dengan demikian, ketotifen mungkin dapat dianggap sebagai bakal obat sedatif yang diubah menjadi NK, metabolit non-sedatif dengan sifat antiinflamasi, ketika digunakan sebagai obat antiinflamasi.[113] Potensi aplikasi norketotifen di masa depan diteliti oleh Emergo Therapeutics, sebuah perusahaan AS.[114][115][116][117][118]

Kondisi

Peningkatan nafsu makan dan penambahan berat badan

Mekanisme yang mendasari mengapa ketotifen (mirip dengan obat antihistamin lain seperti astemizol, azelastin) dapat meningkatkan nafsu makan dan menyebabkan penambahan berat badan pada beberapa orang, belum sepenuhnya dipahami.[96]

Berbagai penelitian menunjukkan hasil yang saling bertentangan mengenai jumlah penambahan berat badan yang disebabkan oleh ketotifen. Dalam sebuah penelitian (pengawasan pasca pemasaran),[96] ditemukan bahwa sekitar 1 hingga 2 dari setiap 100 orang yang mengonsumsi obat ini mengalami penambahan berat badan, dengan orang dewasa bertambah sekitar 1 kilogram (2,2 pon) dan anak-anak di atas usia satu tahun bertambah 2,8–3,3 kilogram (6,2–7,3 pon). Namun dalam studi lain, orang dewasa mengalami kenaikan berat badan yang lebih tinggi yakni 5,0–5,4 kilogram (11,0–11,9 lb).[57]

Ketotifen menunjukkan kemiripan kimia dengan pizotifen, suatu zat yang dikenal karena sifatnya yang merangsang nafsu makan.[96] Salah satu mekanisme yang diusulkan untuk peningkatan nafsu makan melibatkan efek penghambatan ketotifen pada produksi TNF-α, yang merupakan sitokin yang berperan dalam mengatur metabolisme energi. TNF-α dapat bekerja langsung pada adiposit (sel lemak) untuk mengatur pelepasan leptin. Leptin adalah hormon yang diproduksi oleh jaringan adiposa dan bertindak sebagai sinyal kenyang dengan mengikat reseptor di hipotalamus, tempat ia menghambat nafsu makan. Dengan mengurangi produksi TNF-α, ketotifen dapat menyebabkan penurunan kadar leptin, sehingga mengurangi penghambatan pengendalian nafsu makan. Lebih lanjut, pengaruh ketotifen terhadap regulasi serotonin dapat terlibat dalam disinhibisi serotonin sentral. Serotonin diketahui memiliki efek penekan nafsu makan. Diduga bahwa ketotifen dapat menyebabkan penurunan kadar serotonin karena pengaruh regulasi ini. Akibatnya, penurunan fungsi serotonin dapat menyebabkan peningkatan kecenderungan asupan makanan dan peningkatan nafsu makan. Namun, mekanisme potensial ini telah dihipotesiskan berdasarkan bukti yang terbatas. Studi pada mencit menunjukkan bahwa kafein[119] atau minyak jeruk nipis dapat mencegah penambahan berat badan yang disebabkan oleh ketotifen, tetapi hal ini belum dikonfirmasi pada subjek manusia.[120]

Sindrom iritasi usus

Ketotifen sedang dipelajari dalam konteks kemungkinan hubungan antara kelainan sel mast usus dan sindrom iritasi usus, tetapi belum ada hasil yang pasti.[112][121]

Referensi

  1. ^ Alapi EM, Fischer J (2006). "Table of Selected Analogue Classes". Dalam Fischer J, Ganellin CR (ed.). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. hlm. 548. ISBN 978-3-527-60749-5. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 January 2023. Diakses tanggal 1 August 2020.
  2. ^ "Ketotifen". Drugbank. 12 April 2024. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 August 2019. Diakses tanggal 16 November 2023.
  3. ^ "Ketotifen Fumarate". Inxight Drugs. Bethesda MD, US: National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS). 12 April 2024. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  4. ^ MacDonald G (1982). "An Overview of Ketotifen". Chest. 82 (1 Suppl): 30s – 32s. doi:10.1378/chest.82.1.30S. PMID 6806019. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  5. ^ "Zaditen Product information". Health Canada. 22 October 2009. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 March 2024. Diakses tanggal 10 March 2024.
  6. ^ "Drug Approval Package: Zaditor (Ketotifen Fumarate) NDA# 21-066". accessdata.fda.gov. 20 November 2001. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 March 2024. Diakses tanggal 10 March 2024.
  7. ^ "Drug Approval Package: Acuvue Theravision with ketotifen". accessdata.fda.gov. 19 September 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 March 2024. Diakses tanggal 10 March 2024.
  8. ^ "Johnson & Johnson Vision Care Receives FDA Approval for Acuvue Theravision with Ketotifen – World's First and Only Drug-Eluting Contact Lens". Johnson and Johnson Vision (Press release). 2 March 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 March 2024. Diakses tanggal 10 March 2024.
  9. ^ a b c d e f g Grant SM, Goa KL, Fitton A, Sorkin EM (September 1990). "Ketotifen. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders". Drugs. 40 (3): 412–448. doi:10.2165/00003495-199040030-00006. PMID 2226222. S2CID 242916740.
  10. ^ a b c d "Acuvue Theravision with ketotifen". DailyMed. 11 March 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 December 2023.
  11. ^ Ono J, Toshida H (July 2022). "Use of Ketotifen Fumarate-Eluting Daily Disposable Soft Contact Lens in Management of Ocular Allergy: Literature Review and Report of Two Cases". Cureus. 14 (7): e27093. doi:10.7759/cureus.27093. PMC 9391663. PMID 36000122.
  12. ^ García-Martín E, Canto G, Agúndez JA (November 2013). "Metabolic considerations of drugs in the treatment of allergic diseases". Expert Opin Drug Metab Toxicol. 9 (11): 1437–52. doi:10.1517/17425255.2013.823400. PMID 23902458. S2CID 30634949.
  13. ^ a b "Zaditor- ketotifen fumarate solution". DailyMed. 13 February 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 June 2021. Diakses tanggal 4 September 2020.
  14. ^ a b c d Dou XY, Zhang W (2023). "Topical ketotifen treatment for allergic conjunctivitis: a systematic review and Meta-analysis". Int J Ophthalmol. 16 (2): 286–292. doi:10.18240/ijo.2023.02.17. PMC 9922628. PMID 36816214.
  15. ^ a b c Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, Giménez-Arnau AM, Grattan CE, Kapp A, Maurer M, Merk HF, Rogala B, Saini S, Sánchez-Borges M, Schmid-Grendelmeier P, Schünemann H, Staubach P, Vena GA, Wedi B (October 2009). "EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria". Allergy. 64 (10): 1427–1443. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02178.x. PMID 19772513. S2CID 14587946.
  16. ^ Li Z, Celestin J (23 February 2015). Ketotifen: A Role in the Treatment of Idiopathic Anaphylaxis. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Annual Meeting. Houston.
  17. ^ a b c Sokol KC, Amar NK, Starkey J, Grant JA (December 2013). "Ketotifen in the management of chronic urticaria: resurrection of an old drug". Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 111 (6): 433–436. doi:10.1016/j.anai.2013.10.003. PMC 4309375. PMID 24267353.
  18. ^ Shawky RM, Seifeldin NS (2015). "The relation between antihistamine medication during early pregnancy & birth defects". Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 16 (4): 287–90. doi:10.1016/j.ejmhg.2015.04.003.
  19. ^ a b c Zuberbier T (January 2012). "A Summary of the New International EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria". The World Allergy Organization Journal. 5 (Suppl 1): S1 – S5. doi:10.1186/1939-4551-5-S1-S1. PMC 3488932. PMID 23282889.
  20. ^ a b c d Frieri M (June 2018). "Mast Cell Activation Syndrome". Clin Rev Allergy Immunol. 54 (3): 353–365. doi:10.1007/s12016-015-8487-6. PMID 25944644. S2CID 5723622.
  21. ^ Thangam EB, Jemima EA, Singh H, Baig MS, Khan M, Mathias CB, Church MK, Saluja R (2018). "The Role of Histamine and Histamine Receptors in Mast Cell-Mediated Allergy and Inflammation: The Hunt for New Therapeutic Targets". Front Immunol. 9: 1873. doi:10.3389/fimmu.2018.01873. PMC 6099187. PMID 30150993.
  22. ^ Simons FE, Simons KJ (December 2011). "Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress". J Allergy Clin Immunol. 128 (6): 1139–1150.e4. doi:10.1016/j.jaci.2011.09.005. PMID 22035879.
  23. ^ Linton S, Hossenbaccus L, Ellis AK (October 2023). "Evidence-based use of antihistamines for treatment of allergic conditions". Ann Allergy Asthma Immunol. 131 (4): 412–420. doi:10.1016/j.anai.2023.07.019. PMID 37517656.
  24. ^ Ormerod AD (November 1994). "Urticaria. Recognition, causes and treatment". Drugs. 48 (5): 717–30. doi:10.2165/00003495-199448050-00006. PMID 7530629.
  25. ^ a b Sastre E, Caracuel L, Xavier FE, Balfagón G, Blanco-Rivero J (2013). "Opposite effect of mast cell stabilizers ketotifen and tranilast on the vasoconstrictor response to electrical field stimulation in rat mesenteric artery". PLOS ONE. 8 (8): e73232. Bibcode:2013PLoSO...873232S. doi:10.1371/journal.pone.0073232. PMC 3748149. PMID 23977380.
  26. ^ Suzuki Y, Inoue T, Ra C (14 February 2012). "Calcium Signaling in Mast Cells: Focusing on L-Type Calcium Channels". Calcium Signaling. Advances in Experimental Medicine and Biology. Vol. 740. hlm. 955–977. doi:10.1007/978-94-007-2888-2_44. ISBN 978-94-007-2888-2. PMID 22453979.
  27. ^ Holowka D, Wilkes M, Stefan C, Baird B (April 2016). "Roles for Ca2+ mobilization and its regulation in mast cell functions: recent progress". Biochem Soc Trans. 44 (2): 505–9. doi:10.1042/BST20150273. PMC 5293407. PMID 27068962.
  28. ^ El-Alali EA, Abukhiran IM, Alhmoud TZ (July 2021). "Successful use of montelukast in eosinophilic gastroenteritis: a case report and a literature review". BMC Gastroenterology. 21 (1): 279. doi:10.1186/s12876-021-01854-x. PMC 8265096. PMID 34238222.
  29. ^ MacDonald G (1982). "An Overview of Ketotifen". Chest. 82 (1 Suppl): 30s – 32s. doi:10.1378/chest.82.1.30S. PMID 6806019. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 July 2024. Diakses tanggal 17 July 2024.
  30. ^ Markham A, Goa KL (1996). "Ketotifen". Clinical Immunotherapeutics. 5 (5): 400–411. doi:10.1007/BF03259336. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 August 2024. Diakses tanggal 17 July 2024.
  31. ^ "Acuvue Theravision with ketotifen (etafilcon A drug-eluting contact lens with ketotifen), for ophthalmic use" (PDF). 2022. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 8 March 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  32. ^ a b c "Ketotifen ophthalmic Uses, Side Effects & Warnings". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 16 November 2023. Diakses tanggal 16 November 2023.
  33. ^ "List of nationally authorised medicinal products" (PDF). European Medicines Agency. 14 June 2018. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  34. ^ "Ketotifen Update (4th December 2019)". 4 December 2019. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 November 2023. Diakses tanggal 13 April 2024.
  35. ^ Schwarzer G, Bassler D, Mitra A, Ducharme FM, Forster J (2004). "Ketotifen alone or as additional medication for long-term control of asthma and wheeze in children". Cochrane Database Syst Rev. 2004 (1): CD001384. doi:10.1002/14651858.CD001384.pub2. PMC 8406918. PMID 14973969.
  36. ^ Grahnén A, Lönnebo A, Beck O, Eckernäs SA, Dahlström B, Lindström B (May 1992). "Pharmacokinetics of ketotifen after oral administration to healthy male subjects". Biopharmaceutics & Drug Disposition. 13 (4): 255–262. doi:10.1002/bdd.2510130404. PMID 1600111. S2CID 72293850.
  37. ^ a b Zhu TH, Zou G, Ding SJ, Li TT, Zhu LB, Wang JZ, Yao YX, Zhang XM (2019). "Mast cell stabilizer ketotifen reduces hyperalgesia in a rodent model of surgically induced endometriosis". J Pain Res. 12: 1359–1369. doi:10.2147/JPR.S195909. PMC 6500880. PMID 31118754. Ketotifen has a stronger effect on stabilizing MCs than sodium cromoglycate. This drug has antihistamine activity and is also a functional leukotriene antagonist
  38. ^ Bäck M (2016). "Leukotrienes". Compendium of Inflammatory Diseases. hlm. 849–857. doi:10.1007/978-3-7643-8550-7_105. ISBN 978-3-7643-8530-9.
  39. ^ Sasaki F, Yokomizo T (August 2019). "The leukotriene receptors as therapeutic targets of inflammatory diseases". Int Immunol. 31 (9): 607–615. doi:10.1093/intimm/dxz044. PMID 31135881.
  40. ^ Mostafa GA, Bakheit A, AlMasoud N, AlRabiah H (April 2021). "Charge Transfer Complexes of Ketotifen with 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone and 7,7,8,8-Tetracyanoquodimethane: Spectroscopic Characterization Studies". Molecules. 26 (7): 2039. doi:10.3390/molecules26072039. PMC 8038309. PMID 33918481.
  41. ^ a b Castillo JG, Gamboa PM, García BE, Oehling A (1990). "Effect of ketotifen on phosphodiesterase activity from asthmatic individuals". Allergologia et Immunopathologia. 18 (4): 197–201. PMID 1702263.
  42. ^ Omori K, Kotera J (February 2007). "Overview of PDEs and their regulation". Circ Res. 100 (3): 309–27. doi:10.1161/01.RES.0000256354.95791.f1. PMID 17307970.
  43. ^ Feneck R (1 December 2007). "Phosphodiesterase inhibitors and the cardiovascular system". Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain. 7 (6): 203–207. doi:10.1093/bjaceaccp/mkm039.
  44. ^ a b c "Ketotifen Monograph for Professionals". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 June 2021. Diakses tanggal 16 November 2023.
  45. ^ "Ketotifen - Mechanism, Indication, Contraindications, Dosing, Adverse Effect, Interaction, Hepatic Dose; Drug Index; Pediatric Oncall". Pediatric Oncall. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 16 November 2023. Diakses tanggal 16 November 2023.
  46. ^ Baselga E, Torrelo A (2008). "Inflammatory and Purpuric Eruptions". Neonatal Dermatology. hlm. 311–342. doi:10.1016/B978-1-4160-3432-2.50022-4. ISBN 978-1-4160-3432-2. PMC 7315339.
  47. ^ Chaplin S, Scadding G (2011). "Antihistamines: Their properties and use in hay fever". Prescriber. 22 (10): 29–31. doi:10.1002/psb.758. Some antihistamines should not be used in people with acute porphyria. Those believed to be safe are chlorphenamine, desloratadine, fexofenadine, ketotifen (Zaditen), loratadine and promethazine (Phenergan)
  48. ^ Yokoyama H, Iinuma K (18 November 2012) [May 1996]. "Histamine and Seizures". CNS Drugs. 5 (5): 321–330. doi:10.2165/00023210-199605050-00002. PMID 26071045.
  49. ^ "Ketotifen (Oral) Advanced Patient Information". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2 December 2023. Diakses tanggal 11 March 2024.
  50. ^ Waterfield J (29 September 2013). "Antihistamines: Mode of action, prescribing rationale and uses". Nurse Prescribing. 7 (4): 166–170. doi:10.12968/npre.2009.7.4.41711.
  51. ^ Chaplin S, Scadding G (13 June 2011). "Antihistamines: Their properties and use in hay fever". Prescriber. 22 (10): 29–31. doi:10.1002/psb.758.
  52. ^ Jue TL, Storm AC, Naveed M, Fishman DS, Qumseya BJ, McRee AJ, Truty MJ, Khashab MA, Agrawal D, Al-Haddad M, Amateau SK, Buxbaum JL, Calderwood AH, Dewitt J, Dimaio CJ, Fujii-Lau LL, Gurudu SR, Jamil LH, Kwon RS, Law JK, Lee JK, Pawa S, Sawhney MS, Thosani NC, Yang J, Wani SB (2021). "ASGE guideline on the role of endoscopy in the management of benign and malignant gastroduodenal obstruction". Gastrointestinal Endoscopy. 93 (2): 309–322.e4. doi:10.1016/j.gie.2020.07.063. PMID 33168194.
  53. ^ Shim K (2019). "Endoscopic Management for Pyloric Stricture and Gastric Outlet Obstruction: Dilation and Stenting". Therapeutic Gastrointestinal Endoscopy. hlm. 277–289. doi:10.1007/978-981-13-1184-0_16. ISBN 978-981-13-1184-0.
  54. ^ Bielory L (2002). "Update on ocular allergy treatment". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 3 (5): 541–553. doi:10.1517/14656566.3.5.541. PMID 11996633.
  55. ^ "Angle-Closure Glaucoma - Angle-Closure Glaucoma". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 May 2024. Diakses tanggal 15 October 2024.
  56. ^ Ketotifen. National Institute of Child Health and Human Development. 2006. PMID 30000587. Templat:NCBIBook. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 October 2023. Diakses tanggal 22 November 2023.
  57. ^ a b "Zaditen - MIMS online". www.mims.co.uk. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 25 October 2020. Diakses tanggal 2 August 2017.
  58. ^ a b c Le Blaye I, Donatini B, Hall M, Krupp P (1992). "Acute ketotifen overdosage. A review of present clinical experience". Drug Safety. 7 (5): 387–392. doi:10.2165/00002018-199207050-00007. PMID 1418695. S2CID 25839342.
  59. ^ a b c d Jeffreys DB, Volans GN (May 1981). "Ketotifen overdose: surveillance of the toxicity of a new drug". British Medical Journal. 282 (6278): 1755–1756. doi:10.1136/bmj.282.6278.1755. PMC 1505736. PMID 6113023.
  60. ^ a b c d "ACE inhibitors". Reactions Weekly (422): 5. 1992. doi:10.2165/00128415-199204220-00009.
  61. ^ Yokoyama H, Hirose M, Uematsu M, Haginoya K, Iinuma K, Kimura S (2012). "Ketotifen overdose. Toxic encephalopathy, epilepsy and mental retardation in an infant: case report". Pediatrics International. 54 (6): 963. doi:10.1111/j.1442-200X.2012.03718.x. PMID 23279031. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 3 April 2024. In the present case, a 4-month-old boy was administered ketotifen at 5 times the recommended dose, and he showed mental deterioration and growth retardation. The presence of developmental deterioration strongly suggests that overdose of ketotifen induces toxic encephalopathy.
  62. ^ "Ketotifen overdose". Reactions Weekly. 1447: 25. 2013. doi:10.1007/s40278-013-2459-5.
  63. ^ a b "Ketotifen 2mg Tablets, 1mg/5mL Oral Solution (product monograph)" (PDF). Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 18 July 2022. Diakses tanggal 11 March 2024.
  64. ^ a b "Tablets, 1 mg ketotifen (as ketotifen hydrogen fumarate), Oral (product monograph)" (PDF). Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 21 February 2024. Diakses tanggal 11 March 2024.
  65. ^ a b Greenwood C (July 1982). "The pharmacology of ketotifen". Chest. 82 (1 Suppl): 45S – 48S. doi:10.1378/chest.82.1_supplement.45s (tidak aktif 12 July 2025). PMID 6123414. Pemeliharaan CS1: DOI nonaktif per Juli 2025 (link)
  66. ^ Rogóz Z, Skuza G, Sowińska H (1981). "Central action of ketotifen". Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. 33 (5): 503–515. PMID 7335554.
  67. ^ "Ketotifen (Oral) Advanced Patient Information". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2 December 2023. Diakses tanggal 11 March 2024.
  68. ^ "Ketotifen Ophthalmic: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 February 2024. Diakses tanggal 1 December 2023.
  69. ^ "PDSP Database". UNC (dalam bahasa Zulu). Diakses tanggal 10 July 2025.
  70. ^ "BindingDB BDBM94597 (Z)-2-butenedioate;10-(1-methyl-4-piperidinylidene)-5H-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-4-one::(Z)-but-2-enedioate;10-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5H-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-4-one::10-(1-methyl-4-piperidylidene)-5H-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-4-one;maleate::Ketotifen::Ketotifen fumarate::MLS002222254::SMR001307257::US9138431, KETOTIFEN::US9333199, KETOTIFEN::cid_45479747::cid_5282408".
  71. ^ "BindingDB BDBM50002087 4-(1-Methyl-piperidin-4-ylidene)-4,9-dihydro-1-thia-benzo[f]azulen-10-one(Ketotifen hydrogen malate)::4-(1-Methyl-piperidin-4-ylidene)-4,9-dihydro-1-thia-benzo[f]azulen-10-one(Ketotifen)::4-(1-methyl-piperidin-4-ylidene)-4,9-dihydro-1-thia-benzo[f]azulen-10-one::CHEMBL534::KETOTIFEN::Zaditor".
  72. ^ Nonaka H, Otaki S, Ohshima E, Kono M, Kase H, Ohta K, Fukui H, Ichimura M (March 1998). "Unique binding pocket for KW-4679 in the histamine H1 receptor". Eur J Pharmacol. 345 (1): 111–117. doi:10.1016/s0014-2999(97)01620-8. PMID 9593602.
  73. ^ a b c Kakiuchi M, Ohashi T, Musoh K, Kawamura K, Morikawa K, Kato H (April 1997). "Studies on the novel antiallergic agent HSR-609: its penetration into the central nervous system in mice and guinea pigs and its selectivity for the histamine H1-receptor". Japanese Journal of Pharmacology. 73 (4): 291–298. doi:10.1254/jjp.73.291. PMID 9165365.
  74. ^ Thurmond R, Gallois-Bernos (2012). "Alcaftadine, a new antihistamine with combined antagonist activity at histamine H1, H2, and H4 receptors". Journal of Receptor, Ligand and Channel Research: 9. doi:10.2147/JRLCR.S39369. ISSN 1178-699X.
  75. ^ Appl H, Holzammer T, Dove S, Haen E, Strasser A, Seifert R (February 2012). "Interactions of recombinant human histamine H₁R, H₂R, H₃R, and H₄R receptors with 34 antidepressants and antipsychotics". Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 385 (2): 145–170. doi:10.1007/s00210-011-0704-0. PMID 22033803.
  76. ^ Gianotti M, Botta M, Brough S, Carletti R, Castiglioni E, Corti C, Dal-Cin M, Delle Fratte S, Korajac D, Lovric M, Merlo G, Mesic M, Pavone F, Piccoli L, Rast S, Roscic M, Sava A, Smehil M, Stasi L, Togninelli A, Wigglesworth MJ (November 2010). "Novel spirotetracyclic zwitterionic dual H(1)/5-HT(2A) receptor antagonists for the treatment of sleep disorders". J Med Chem. 53 (21): 7778–7795. doi:10.1021/jm100856p. PMID 20942472.
  77. ^ Lim HD, van Rijn RM, Ling P, Bakker RA, Thurmond RL, Leurs R (September 2005). "Evaluation of histamine H1-, H2-, and H3-receptor ligands at the human histamine H4 receptor: identification of 4-methylhistamine as the first potent and selective H4 receptor agonist". J Pharmacol Exp Ther. 314 (3): 1310–1321. doi:10.1124/jpet.105.087965. PMID 15947036.
  78. ^ a b c Ma C, Li H, Lu S, Li X, Wang S, Wang W (2023). "Tryptase and Exogenous Trypsin: Mechanisms and Ophthalmic Applications". J Inflamm Res. 16: 927–939. doi:10.2147/JIR.S402900. PMC 9987324. PMID 36891173.
  79. ^ Nelson WL (2008). "Antihistamines and Related Antiallergic and Antiulcer Agents". Dalam Lemke TL, Williams DA (ed.). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 1019–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  80. ^ Ang DC, Hilligoss J, Stump T (September 2015). "Mast Cell Stabilizer (Ketotifen) in Fibromyalgia: Phase 1 Randomized Controlled Clinical Trial". The Clinical Journal of Pain. 31 (9): 836–842. doi:10.1097/AJP.0000000000000169. PMC 4417653. PMID 25370135.
  81. ^ Alagarsamy V (16 June 2012). "Antihistamines". Textbook of Medicinal Chemistry Vol II - E-Book. Elsevier Health Sciences. hlm. 38–. ISBN 978-81-312-3259-0.
  82. ^ Drews J (6 December 2012). "Substances with an Antialergic Effect". Immunopharmacology: Principles and Perspectives. Springer Science & Business Media. hlm. 282–. ISBN 978-3-642-75561-3.
  83. ^ a b Li L, Liu R, Peng C, Chen X, Li J (July 2022). "Pharmacogenomics for the efficacy and side effects of antihistamines". Exp Dermatol. 31 (7): 993–1004. doi:10.1111/exd.14602. PMID 35538735.
  84. ^ Yanai K, Hiraoka K, Kárpáti A, Naganuma F, Okamura N, Tashiro M, Nakamura T, Yoshikawa T (2016). "Histamine H1 Receptor Occupancy in the Human Brain Measured by Positron Emission Tomography". Histamine Receptors. The Receptors. Vol. 28. Cham: Springer International Publishing. hlm. 311–325. doi:10.1007/978-3-319-40308-3_13. ISBN 978-3-319-40306-9. Diakses tanggal 10 July 2025.
  85. ^ Muñoz-Cano RM, Casas-Saucedo R, Valero Santiago A, Bobolea I, Ribó P, Mullol J (August 2019). "Platelet-Activating Factor (PAF) in Allergic Rhinitis: Clinical and Therapeutic Implications". J Clin Med. 8 (9): 1338. doi:10.3390/jcm8091338. PMC 6780525. PMID 31470575.
  86. ^ Kahhak L, Roche A, Dubray C, Arnoux C, Benveniste J (May 1996). "Decrease of ciliary beat frequency by platelet activating factor: protective effect of ketotifen". Inflamm Res. 45 (5): 234–8. doi:10.1007/BF02259609. PMID 8737746.
  87. ^ Luna-Gomes T, Bozza PT, Bandeira-Melo C (2013). "Eosinophil recruitment and activation: the role of lipid mediators". Front Pharmacol. 4: 27. doi:10.3389/fphar.2013.00027. PMC 3605515. PMID 23525348.
  88. ^ a b Martín AP, Urrets-Zavalia J, Berra A, Mariani AL, Gallino N, Gomez Demel E, Gagliardi J, Baena-Cagnani CE, Urrets-Zavalia E, Serra HM (January 2003). "The effect of ketotifen on inflammatory markers in allergic conjunctivitis: an open, uncontrolled study". BMC Ophthalmol. 3 2. doi:10.1186/1471-2415-3-2. PMC 140320. PMID 12515585.
  89. ^ Stone M, Francisco JC, Kumar NN, Barboza J (1 January 2014). "Oral Mast Cell Stabilizers". Encyclopedia of Medical Immunology. hlm. 551–555. doi:10.1007/978-1-4614-9194-1_242. ISBN 978-1-4614-9193-4.
  90. ^ Sarcina D, Giovannini M, Oranges T, Barni S, Pedaci FA, Liccioli G, Canessa C, Sarti L, Lodi L, Filippeschi C, Azzari C, Ricci S, Mori F (2021). "Case Report and Review of the Literature: Bullous Skin Eruption After the Booster-Dose of Influenza Vaccine in a Pediatric Patient With Polymorphic Maculopapular Cutaneous Mastocytosis". Front Immunol. 12 688364. doi:10.3389/fimmu.2021.688364. PMC 8322976. PMID 34335590.
  91. ^ Bittner L, Teixidó E, Keddi I, Escher BI, Klüver N (May 2019). "pH-Dependent Uptake and Sublethal Effects of Antihistamines in Zebrafish (Danio rerio) Embryos". Environmental Toxicology and Chemistry. 38 (5): 1012–1022. Bibcode:2019EnvTC..38.1012B. doi:10.1002/etc.4395. PMID 30779379. S2CID 73482611.
  92. ^ Pinke KH, Zorzella-Pezavento SF, de Campos Fraga-Silva TF, Mimura LA, de Oliveira LR, Ishikawa LL, Fernandes AA, Lara VS, Sartori A (January 2020). "Calming Down Mast Cells with Ketotifen: A Potential Strategy for Multiple Sclerosis Therapy?". Neurotherapeutics. 17 (1): 218–234. doi:10.1007/s13311-019-00775-8. PMC 7007452. PMID 31463682.
  93. ^ Janeczko P, Norris MR, Bielory L (October 2021). "Assessment of receptor affinities of ophthalmic and systemic agents in dry eye disease". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 21 (5): 480–485. doi:10.1097/ACI.0000000000000773. PMID 34387278. S2CID 236998913.
  94. ^ Triantafillou V, Maina IW, Patel NN, Tong CC, Papagiannopoulos P, Kohanski MA, Kennedy DW, Palmer JN, Adappa ND, Cohen NA, Bosso JV (February 2020). "In vitro safety of ketotifen as a topical nasal rinse". International Forum of Allergy & Rhinology. 10 (2): 265–270. doi:10.1002/alr.22461. PMID 32086998. S2CID 211246051.
  95. ^ a b Sagara A, Nagahama A, Aki H, Yoshimura H, Hiraide M, Shimizu T, Sano M, Yumoto T, Hosoe T, Tanaka K (October 2023). "Potential risk of driving performance under combined conditions of taking second-generation antihistamines and attending calls using a hands-free function". Traffic Injury Prevention. 25 (1): 36–40. doi:10.1080/15389588.2023.2265002. PMID 37815801. S2CID 263801715.
  96. ^ a b c d e Slater JW, Zechnich AD, Haxby DG (January 1999). "Second-generation antihistamines: a comparative review". Drugs. 57 (1): 31–47. doi:10.2165/00003495-199957010-00004. PMID 9951950. S2CID 24659435.
  97. ^ a b Aelony Y (September 1998). "First-generation vs second-generation antihistamines". Archives of Internal Medicine. 158 (17): 1949–1950. doi:10.1001/archinte.158.17.1949 (tidak aktif 12 July 2025). PMID 9759694. Pemeliharaan CS1: DOI nonaktif per Juli 2025 (link)
  98. ^ Chiriac AM, Bousquet J, Demoly P (2017). "Principles of Allergy Diagnosis". Middleton's Allergy Essentials. hlm. 117–131. doi:10.1016/B978-0-323-37579-5.00005-2. ISBN 978-0-323-37579-5. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 February 2024. Diakses tanggal 14 February 2024.
  99. ^ Fahmy RH, Badr-Eldin SM (August 2014). "Novel delivery approach for ketotifen fumarate: dissofilms formulation using 3² experimental design: in vitro/in vivo evaluation". Pharm Dev Technol. 19 (5): 521–30. doi:10.3109/10837450.2013.800108. PMID 23713715. S2CID 45012360.
  100. ^ Merk HF (November 2001). "Standard treatment: the role of antihistamines". J Investig Dermatol Symp Proc. 6 (2): 153–6. doi:10.1046/j.0022-202x.2001.00032.x. PMID 11764306.
  101. ^ El-Kommos ME, El-Gizawy SM, Atia NN, Hosny NM (2015). "Analysis for commonly prescribed non-sedating antihistamines". Analytical Chemistry Research. 3: 1–12. doi:10.1016/j.ancr.2014.11.003.
  102. ^ Jáuregui I, Mullol J, Bartra J, del Cuvillo A, Dávila I, Montoro J, Sastre J, Valero AL (2006). "H1 antihistamines: psychomotor performance and driving". J Investig Allergol Clin Immunol. 16 (Suppl 1): 37–44. PMID 17357376.
  103. ^ Lieberman P, Hernandez-Trujillo V, Lieberman J, Frew AJ (2008). "Antihistamines". Clinical Immunology. hlm. 1317–1329. doi:10.1016/B978-0-323-04404-2.10089-2. ISBN 978-0-323-04404-2. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 February 2024. Diakses tanggal 14 February 2024.
  104. ^ "Center for drug evaluation and research. Application no. 21-066" (PDF). Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 14 February 2024. Diakses tanggal 14 February 2024.
  105. ^ Eltze M, Mutschler E, Lambrecht G (1992). "Affinity profiles of pizotifen, ketotifen and other tricyclic antimuscarinics at muscarinic receptor subtypes M1, M2 and M3". European Journal of Pharmacology. 211 (3): 283–293. doi:10.1016/0014-2999(92)90383-F. PMID 1377628.
  106. ^ "Ketotifen International". Drugs.com. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 April 2021. Diakses tanggal 4 September 2020.
  107. ^ Tata (28 March 2024). "What To Know About Ketotifen (popular Brands: Ketasma And Asthafen)". MSN. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 2 April 2024.
  108. ^ "Ketotifen (Ingredient)". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2 April 2024. Diakses tanggal 2 April 2024.
  109. ^ "DailyMed - ZADITOR- ketotifen fumarate solution". National Institutes of Health. 15 December 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 June 2021. Diakses tanggal 5 September 2020.
  110. ^ "Trademark search - ZADITOR". USPTO. 8 April 2024. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 July 2021. Diakses tanggal 8 April 2024.
  111. ^ Finn DF, Walsh JJ (September 2013). "Twenty-first century mast cell stabilizers". Br J Pharmacol. 170 (1): 23–37. doi:10.1111/bph.12138. PMC 3764846. PMID 23441583.
  112. ^ a b Zhang L, Song J, Hou X (April 2016). "Mast Cells and Irritable Bowel Syndrome: From the Bench to the Bedside". Journal of Neurogastroenterology and Motility. 22 (2): 181–192. doi:10.5056/jnm15137. PMC 4819856. PMID 26755686.
  113. ^ Aberg AK, Arulnesan N, Bolger GT, Ciofalo VB, Pucaj K, Walle K, Walle T (April 2022). "Ketotifen is a Prodrug. Norketotifen is the active metabolite". Drug Development Research. 83 (2): 362–367. doi:10.1002/ddr.21865. PMID 34410005. S2CID 237216445.
  114. ^ "A Phase 2b Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Parallel-group Study of the Efficacy and Safety of Norketotifen (NKT) in the Treatment of Acute Uncomplicated Influenza-like Illness (ILI)". 25 January 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  115. ^ "Efficacy and Safety of Norketotifen in Uncomplicated Influenza-like Illness: Influenza Clinical". 30 January 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  116. ^ "Efficacy and Safety of Norketotifen in Uncomplicated Influenza-like Illness". 25 January 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 20 April 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  117. ^ "Emergo finds midstage success in developing flu-fighter norketotifen + | Bioworld | BioWorld". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  118. ^ "Norketotifen in Influenza -Like Illness - Clinical Trials Registry - ICH GCP". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 April 2024. Diakses tanggal 13 April 2024.
  119. ^ Habibi Asl B, Vaez H, Imankhah T, Hamidi S (2014). "Impact of caffeine on weight changes due to ketotifen administration". Advanced Pharmaceutical Bulletin. 4 (1): 83–89. doi:10.5681/apb.2014.013. PMC 3885374. PMID 24409414.
  120. ^ Asnaashari S, Delazar A, Habibi B, Vasfi R, Nahar L, Hamedeyazdan S, Sarker SD (December 2010). "Essential oil from Citrus aurantifolia prevents ketotifen-induced weight-gain in mice". Phytotherapy Research. 24 (12): 1893–1897. doi:10.1002/ptr.3227. PMID 20623616. S2CID 8888404. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 28 January 2024. Diakses tanggal 10 January 2024.
  121. ^ Klooker TK, Braak B, Koopman KE, Welting O, Wouters MM, van der Heide S, Schemann M, Bischoff SC, van den Wijngaard RM, Boeckxstaens GE (September 2010). "The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome" (PDF). Gut. 59 (9): 1213–1221. doi:10.1136/gut.2010.213108. PMID 20650926. S2CID 18889707. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 11 June 2021. Diakses tanggal 24 September 2019.

Pranala luar

Wikimedia Commons memiliki media mengenai Ketotifen.
Index: pl ar de en es fr it arz nl ja pt ceb sv uk vi war zh ru af ast az bg zh-min-nan bn be ca cs cy da et el eo eu fa gl ko hi hr id he ka la lv lt hu mk ms min no nn ce uz kk ro simple sk sl sr sh fi ta tt th tg azb tr ur zh-yue hy my ace als am an hyw ban bjn map-bms ba be-tarask bcl bpy bar bs br cv nv eml hif fo fy ga gd gu hak ha hsb io ig ilo ia ie os is jv kn ht ku ckb ky mrj lb lij li lmo mai mg ml zh-classical mr xmf mzn cdo mn nap new ne frr oc mhr or as pa pnb ps pms nds crh qu sa sah sco sq scn si sd szl su sw tl shn te bug vec vo wa wuu yi yo diq bat-smg zu lad kbd ang smn ab roa-rup frp arc gn av ay bh bi bo bxr cbk-zam co za dag ary se pdc dv dsb myv ext fur gv gag inh ki glk gan guw xal haw rw kbp pam csb kw km kv koi kg gom ks gcr lo lbe ltg lez nia ln jbo lg mt mi tw mwl mdf mnw nqo fj nah na nds-nl nrm nov om pi pag pap pfl pcd krc kaa ksh rm rue sm sat sc trv stq nso sn cu so srn kab roa-tara tet tpi to chr tum tk tyv udm ug vep fiu-vro vls wo xh zea ty ak bm ch ny ee ff got iu ik kl mad cr pih ami pwn pnt dz rmy rn sg st tn ss ti din chy ts kcg ve
Prefix: a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Portal di Ensiklopedia Dunia

Portal : Agama
Agama
Portal : Bahasa
Bahasa
Portal : Biografi
Biografi
Portal : Budaya
Budaya
Portal : Ekonomi
Ekonomi
Portal : Elektronika
Elektronika
Portal : Film
Film
Portal : Filsafat
Filsafat
Portal : Geografi
Geografi
Portal : Indonesia
Indonesia
Portal : Ilmu
Ilmu
Portal : Lingkungan
Lingkungan
Portal : Masyarakat
Masyarakat
Portal : Matematika
Matematika
Portal : Militer
Militer
Portal : Mitologi
Mitologi
Portal : Musik
Musik
Portal : Olahraga
Olahraga
Portal : Pendidikan
Pendidikan
Portal : Politik
Politik
Portal : Sastra
Sastra
Portal : Sejarah
Sejarah
Portal : Seni
Seni
Portal : Teknologi
Teknologi
Kembali kehalaman sebelumnya