CDK13相关疾病

CDK13相关疾病
又称先天性心脏病、面部异常及智力障碍相关疾病
CDK13相关疾病患者的典型面容
症状先天性心脏病、智力障碍、面容异常、假性肠梗阻
病因遗传（CDK13的常染色体显性突变）
診斷方法遗传测定
治療促胃动力药物、胃造口术、言语治疗、辅助通讯设备
预后尚不明确。少数成年中期的患者已确定。
患病率尚不清楚。截至2019年1月，至少有44人被诊断出患有此病。
分类和外部资源
醫學專科醫學遺傳學
OMIM617360
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CDK13相关疾病（英語：CDK13-related disorder），又称先天性心脏病、面部异常及智力障碍相关疾病（英語：Congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorder, CHDFIDD），是一种非常罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征为先天性心脏病、智力障碍和面容异常。受影响者通常有运动和语言发展迟缓、肌张力低下和胃肠运动障碍。面部特征包括宽鼻梁、宽位眼、眼裂小、低位耳、人中异常和小嘴。[1][2]较不常见的特征包括先天性脊柱异常、听力损失或癫痫发作。[1][3]

该综合征是由编码蛋白细胞周期蛋白依赖激酶13的CDK13基因突变引起的。细胞周期蛋白依赖性激酶是蛋白激酶，对调节细胞分化的DNA转录至关重要。CDK13促进参与各种发育过程的基因表达，当基因突变时，这些过程被破坏或未完成。[2][4][5]当基因检测证实CDK13突变时，即可诊断出该综合征。[1]

通常对症治疗。药物治疗可用于治疗胃肠运动障碍，严重情况下可进行胃造口术。[1][2][6]尽早进行言语治疗或使用辅助交流设备可以帮助语言发展。[1][4][7]由于缺乏已知的患者，预后尚不明确，但已经确定了一些成年中期的患者。[2]

截至2019年1月，已确定并研究了至少44名患有该疾病的患者。[2]2016年的一项队列研究首次将CDK13突变确定为致病性，[2][8]Bostwick等人首次概述了该疾病。2017年，他们还将其命名为CHDFID。[4]

症状

大多数CDK13相关疾病患者有先天性心脏病，通常为房间隔或室间隔缺损。[1][2][3]

患有该疾病的患者通常具有特征性的面部外观，包括宽鼻梁、宽位眼、内眦赘皮、眼裂小、低位耳、人中异常和薄上唇的小嘴。[1][3][4]在一些患者中，该综合征会导致卷发。[1][3]CDK13相关疾病患者面部外观与歌舞伎面谱综合征相似。[1][4]

该综合征通常会导致智力残疾，包括运动和语言发展迟缓。[1][2][3]有些人患有胼胝体发育不全或小脑蚓部发育不全。[1][2][4]该综合征有时表现为自闭症谱系障碍的症状。[1][2][3]多见张力过低和斜视。[1][4]少数患者患有小头畸形和癫痫。[1][2][3]

受影响者往往有胃肠运动障碍的自主神经症状，包括胃食管反流、便秘和吞咽困难。[1][2][3]少数受影响者有耳部问题，如感觉神经性耳聋或复发性耳部感染，[3]少数人有先天性脊柱异常，包括椎体融合或脊柱裂以及脊柱侧凸。[1][2][3]

病因

该综合征是由编码蛋白细胞周期蛋白依赖性激酶13的基因CDK13的两个拷贝中的一个突变引起的。细胞周期蛋白依赖性激酶是一种蛋白激酶，在细胞周期和DNA转录中具有重要功能。该功能是通过蛋白质磷酸化实现的，其功能是关闭或打开某些蛋白质，允许细胞分化和正常发育过程的进展。这些基因的两个拷贝中的一个突变导致一些蛋白质不能正确形成，因此一些发育过程被破坏或没有完成。[2]CDK13可磷酸化RNA聚合酶II，使其给DNA进行基因转录，CDK13的磷酸化作用主要发生在RNA聚合酶II转录促进细胞发育的基因时。[2][4][5]

在该疾病患者中发现的CDK13突变大多是错义突变（单氨基酸变化），改变了该基因高度保守（几乎没有变化）的蛋白激酶结构域的氨基酸结构，导致影响该关键蛋白操作的结构变化。[1][2]最常见的突变是将蛋白质的第842个氨基酸天冬酰胺（Asn）改变为丝氨酸（Ser）或天冬氨酸（Asp）的突变，[2][4][7]但其他许多突变已经被确定。[7]取决于它们降低基因激酶功能的程度，不同的突变导致了该综合征的不同严重程度。例如，具有全活性消除突变的人患有小头畸形。[3]

CDK13两个拷贝的突变对小鼠胚胎是致命的。两个CDK13拷贝均被敲除的小鼠由于心力衰竭无法存活到胚胎发育的第16天，因为心脏的肌细胞和心肌明显减少，肌球蛋白表达减少。所有器官都较小且发育不良，胚胎体积缩小。[9]

诊断

该疾病通常在基因检测确认CDK13突变后诊断，根据症状可能怀疑该疾病。检测突变的方法包括全外显子组测序和批量测试，其中对所涉及的部分潜在基因进行批量测序。该突变可通过桑格测序确认。[1][3][4]

治疗

通常对症治疗。房间隔或室间隔缺损通常通过观察治疗，但在严重情况下可以通过手术矫正。促动力药物可用于促进胃排空。[6]如果胃运动障碍太严重而不能充分摄入食物，可以进行胃造口术。[1][2][3]尽早进行言语治疗或使用辅助交流设备可以帮助语言发展。[1][4][7]

预后

预后尚不明确，发现和研究的大多数患者都是儿童，[2][7]但也发现了一些成年中期患者。[2][4][7]

流行病学

患病率尚不清楚，该疾病最近几年才被定义。从Bostwick等人2017年的报告开始，截至2019年1月，至少有44名患有该疾病的患者得到了确认和研究。[2]

历史

2016年，在Sifrim等人的一项研究中，在1891名先天性心脏病患者中的7名个体中，CDK13突变首次被确定为致病性。[1][2][8]作为英国破译发育障碍队列研究的一部分，McRae等人于2017年在英国和爱尔兰4293名发育迟缓患者中的11名个体中再次发现CDK13突变。[1][2][10]

2017年，Bostwick等人（9名患者）首先定义并概述了该疾病，他们还定义了先天性心脏病、面部异常及智力障碍相关疾病这一术语。[4]2018年，Hamilton等人（16名患者）、[3]Uehara等人（3名患者）[6]和van den Akker（15名患者）等人[7]后来的工作确定并研究了其他患者。[1][2]

图库

CDK13相关疾病患者的典型面部外观，包括宽位眼、内眦赘皮、眼裂小、低耳位、人中异常和薄上唇的小嘴

参见

参考文献

  1. ^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 Bostwick, Bret. CDK13-Related Disorder. Adam, Margaret P. (编). GeneReviews®. Seattle: University of Washington. 1993 [2022-07-21]. PMID 30702837. （原始内容存档于2020-12-04）. 
  2. ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 2.18 2.19 2.20 2.21 2.22 2.23 Hamilton, Mark James; Suri, Mohnish. CDK13-related disorder. Advances in Genetics. 2019, 103 [2022-07-21]. ISSN 0065-2660. PMID 30904094. doi:10.1016/bs.adgen.2018.11.001. （原始内容存档于2022-07-21）. 
  3. ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 3.12 3.13 Hamilton, Mark J.; Caswell, Richard C.; Canham, Natalie; Cole, Trevor; Firth, Helen V.; Foulds, Nicola; Heimdal, Ketil; Hobson, Emma; Houge, Gunnar; Joss, Shelagh; Kumar, Dhavendra. Heterozygous mutations affecting the protein kinase domain of CDK13 cause a syndromic form of developmental delay and intellectual disability. Journal of Medical Genetics. 2018-01, 55 (1) [2022-07-21]. ISSN 1468-6244. PMC 5749303 可免费查阅. PMID 29021403. doi:10.1136/jmedgenet-2017-104620. （原始内容存档于2022-07-21）. 
  4. ^ 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 Bostwick, Bret L.; McLean, Scott; Posey, Jennifer E.; Streff, Haley E.; Gripp, Karen W.; Blesson, Alyssa; Powell-Hamilton, Nina; Tusi, Jessica; Stevenson, David A.; Farrelly, Ellyn; Hudgins, Louanne. Phenotypic and molecular characterisation of CDK13-related congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorders. Genome Medicine. 2017-08-14, 9 (1) [2022-07-21]. ISSN 1756-994X. PMC 5557075 可免费查阅. PMID 28807008. doi:10.1186/s13073-017-0463-8. （原始内容存档于2022-07-27）. 
  5. ^ 5.0 5.1 Greifenberg, Ann Katrin; Hönig, Dana; Pilarova, Kveta; Düster, Robert; Bartholomeeusen, Koen; Bösken, Christian A.; Anand, Kanchan; Blazek, Dalibor; Geyer, Matthias. Structural and Functional Analysis of the Cdk13/Cyclin K Complex. Cell Reports. 2016-01-12, 14 (2) [2022-07-21]. ISSN 2211-1247. PMID 26748711. doi:10.1016/j.celrep.2015.12.025. （原始内容存档于2022-07-21）. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 Uehara, Tomoko; Takenouchi, Toshiki; Kosaki, Rika; Kurosawa, Kenji; Mizuno, Seiji; Kosaki, Kenjiro. Redefining the phenotypic spectrum of de novo heterozygous CDK13 variants: Three patients without cardiac defects. European Journal of Medical Genetics. 2018-05, 61 (5) [2022-07-21]. ISSN 1878-0849. PMID 29222009. doi:10.1016/j.ejmg.2017.12.004. （原始内容存档于2022-07-21）. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 van den Akker, W. M. R.; Brummelman, I.; Martis, L. M.; Timmermans, R. N.; Pfundt, R.; Kleefstra, T.; Willemsen, M. H.; Gerkes, E. H.; Herkert, J. C.; van Essen, A. J.; Rump, P. De novo variants in CDK13 associated with syndromic ID/DD: Molecular and clinical delineation of 15 individuals and a further review. Clinical Genetics. 2018-05, 93 (5) [2022-07-21]. ISSN 1399-0004. PMID 29393965. doi:10.1111/cge.13225. （原始内容存档于2022-07-21）. 
  8. ^ 8.0 8.1 Sifrim, Alejandro; Hitz, Marc-Phillip; Wilsdon, Anna; Breckpot, Jeroen; Turki, Saeed H. Al; Thienpont, Bernard; McRae, Jeremy; Fitzgerald, Tomas W.; Singh, Tarjinder; Swaminathan, Ganesh Jawahar; Prigmore, Elena. Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing. Nature Genetics. 2016-09, 48 (9) [2022-07-21]. ISSN 1546-1718. PMC 5988037 可免费查阅. PMID 27479907. doi:10.1038/ng.3627. （原始内容存档于2022-08-04）. 
  9. ^ Nováková, Monika; Hampl, Marek; Vrábel, Dávid; Procházka, Jan; Petrezselyová, Silvia; Procházková, Michaela; Sedláček, Radislav; Kavková, Michaela; Zikmund, Tomáš; Kaiser, Jozef; Juan, Hsien-Chia. Mouse Model of Congenital Heart Defects, Dysmorphic Facial Features and Intellectual Developmental Disorders as a Result of Non-functional CDK13. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2019, 7. ISSN 2296-634X. PMC 6694211 可免费查阅. PMID 31440507. doi:10.3389/fcell.2019.00155. 
  10. ^ Deciphering Developmental Disorders Study. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. Nature. 2017-02-23, 542 (7642) [2022-07-21]. ISSN 1476-4687. PMC 6016744 可免费查阅. PMID 28135719. doi:10.1038/nature21062. （原始内容存档于2022-07-21）. 

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