Giovanni Battista Cybo eller Cibò föddes i Genua, men var av grekisk härkomst som son till den Aran Cybo som varit senator i Rom under påve Calixtus III. Barndomen tillbringade han vid hovet i Neapel, och han studerade i Padua och Rom. I Rom blev han präst, och hans goda kontakter hjälpte honom till att bli biskop av Savona.
År 1473 upphöjdes han av Sixtus IV till kardinalpräst med Santa Balbina som titelkyrka; året därpå blev han kardinalpräst av Santa Cecilia. År 1484 besteg han påvestolen tack vare stöd från den senare påven Julius II, kardinal Giuliano della Rovere. Omfattande simoni (handel med ämbeten) försvagade under hans tid påvestolens anseende, och mot en årlig ersättning om 40 000 dukater åtog sig påvestolen att tjäna som fångvaktare åt sultanBajasid II för dennes bror Djem, samtidigt som man predikade korståg mot turkarna.