Som påve stödde han spanska partiet och ligan i Frankrike. Mot Henrik av Navarra och dennes anspråk på franska tronen ställde han sig liksom Sixtus V avvisande, eftersom en protestant inte fick ärva den franska tronen och han ännu inte konverterat som han lovat till katolicismen. 1 mars1591 förnyade Gregorius exkommuniceringen av Henrik av Navarra, och han gav franska ligan sitt militära stöd med sin släkting Ercole Sfondrati som befälhavare över de påvliga trupperna i Frankrike.
Gregorius utnämnde fem kardinaler under sitt pontifikat, som endast varade i tio månader och tio dagar. En av dessa var han släkting Paolo Camillo Sfondrati. Han misslyckades dock att övertala Philip Neri att anta positionen som kardinal. Han försökte framtvinga att indianerna på Filippinerna skulle bli fria, och att de skulle återgäldas för den skada de åsamkats.