Enligt en utbredd uppfattning var Agatho benediktinmunk vid Sankt Hermesklostret i Palermo innan han blev påve.
Agatho genomdrev den så kallade monoteletismens fördömande först på en kyrkoförsamling i Rom680 och sedan på det sjätte ekumeniska kyrkomötet i Konstantinopel samma år. Han avled i Rom medan delegater från Konstantinopel var på väg dit med dekreten från konciliet, och begravdes den 10 januari i Peterskyrkan. På grund av de många mirakler som han sägs ha utfört, kallas han ibland "undergöraren" eller Thaumaturgus.