Rođen je 1942. godine u Luandi u obitelji imigranata iz São Toméa i Príncipea. Osnovnu školu završio je u Luandi, nakon čega je završio elitnu kolonijalnu školu. U tom se periodu pridružuje organizaciji MPLA, ali je zbog svojih političkih uvjerenja i portugalske represije 1961. otišao u egzil u Republiku Kongo. U Kongu je postao punopravni član stranke, a svoje školovanje je nastavio u Sovjetskom Savezu, završivši za inženjera u Bakuu.
U Angolu se vratio 1970. te se pridružio vojnom ogranku MPLA u Cabindi. Iako je bio gerilac, dos Santos je radio u logistici, a kada je u rujnu 1974. godine izabran u Centralni komitet i Politbiro MPLA, postao je i predstavnik stranke u SFR Jugoslaviji, DR Kongu i NR Kini.
U lipnju 1975. postaje koordinator MPLA za vanjske poslove i zdravstvo. Nakon angolske nezavisnosti u studenom iste godine, dos Santos je postao prvi ministar vanjskih poslova te je odigrao ključnu ulogu u ostvarivanju međunarodnog priznanja Netove vlade u periodu kada je MPLA započela građanski rat protiv UNITA-e i FNLA. U prosincu 1978. postao je ministar planiranja. Nakon Netove smrti 1979. godine, dos Santos je izabran za novog predsjednika MPLA te je u tom svojstvu postao i novi predsjednik države te vrhovni komandant oružanih snaga.
Dos Santos je postao predsjednik u periodu kada je građanski rat bio na svom vrhuncu. MPLA je uživala potporu Sovjetskog Saveza i Kube, dok su oporbene frakcije imale podršku Sjedinjenih Država i Južne Afrike. U rujnu 1992. godine, nakon 16 godina ratovanja i preko 300,000 žrtava, dos Santos je pristao na organiziranje prvih višestranačkih izbora u Angoli. Kada su dos Santos i MPLA odnijeli pobjedu na izborima, oporbene stranke, predvođene UNITA-om Jonasa Savimbija odbile su priznati rezultate te je došlo do nastavka građanskog rata. Prvi čin tog nastavka bio je Trodnevni rat u kojem su vladine snage pobile pristaše oporbenih stranaka u Luandi. Mirovni pregovori su otežani jer se Savimbi odbio odreći osvojenih teritorija, međutim je bio u jako teškoj poziciji kada su Sjedinjene Američke Države povukle svoju podrušku UNITA-i i priznale dos Santosovu vladu. Nakon što je Savimbi ubijen u zasjedi 2002. godine, mirovni pregovori su uspješno nastavljeni i zaključeni 2. kolovoza iste godine, kada je proglašen kraj građanskog rata.
Iako je dos Santos 2001. godine najavio da će odstupiti s mjesta predsjednika na sljedećim izborima, nakon reizbora na čelno mjesto stranke, prekršio je svoje obećanje, čemu je doprinijela i činjenica da u Angoli od 1992. nisu provedeni predsjednički izbori. Na narednim parlamentarnim izborima, MPLA je osvojila apsolutnu većinu i tako omogućila dos Santosu da ostane na vlasti i mijenja Ustav kako bi formalizirao svoju vladavinu. Tokom 2010. godine je navodno izbjegao pokušaj atentata. Njegovo predsjedništvo nakon građanskog rata naišlo je na brojne kritike te ga se danas smatra jednim od najkorumpiranijih režima u Africi. Unatoč tomu, Angola je doživjela značajan, mada neravnomjeran, gospodarski rast te je danas jedna od razvijenijih afričkih zemalja.
Godine 2017., nakon pobjede njegove MPLA na parlamentarnim izborima, dos Santos se odlučio na povlačenje s vlasti, iako je zadržao funkciju predsjednika stranke još godinu dana. Na čelu države ga je 26. rujna naslijedio stranački kolega João Lourenço. Nakon dugogodišnje borbe s bolešću, dos Santos je umro 8. srpnja2022. godine dok se liječio na klinici u Barceloni.
Dos Santos se ženio ukupno tri puta te ima šestero bračne i jedno izvanbračno dijete. Njegova posljednja supruga bila je bivši model Ana Paula Lemos.
