Kada je Iberski poluotok bio dio Rimskog Carstva bilo je nekoliko važnih naselja u ovoj pokrajini, kao što su Segóbriga, Ercávica i Gran Valeria. Međutim, mjesto gdje se nalazi Cuenca danas, je u to vrijeme, bilo nenaseljeno. Ime "Cuenca" potječe od latinskog naziva za riječnu dolinu, conca.
Kada su Mauri zauzeli taj kraj 714. god., ubrzo su shvatili vrijednost ovog strateškog položaja i oni su sagradili utvrduKunka s zidom dugim 1 km iznad dvije klisure koju su iskopale rijeke Júcar i Huécar. Cuenca je ubrzo postala poljoprivredno i proizvodno-tekstilni grad uživajući rastući prosperitet.
Za rekonkviste u 12. vijekuKraljevina Kastilja je zauzela krajeve na zapadu i sredini Španjolske, dok se Kraljevina Aragon proširila duž Sredozemlja. Muslimanska taifaAl-Andalus počelo se lomiti u male emirate (Reinos de taifas) pod pritiskom kršćanskih kraljevstava, a Cuenca je postala dio Toleda. Aragonski kralj Sancho Ramírez je 1076. opsjedao Cuencu ga , ali ga nije zauzeo. Kad je KalifYahya al-Kadir od Toleda 1080. izgubio svoju taifu, njegov je vezir u Cuenci potpisao sporazum s [[Alfonso VI od Kastilje|Alfonsom VI] od Kastilje] kojim je prepustio neke utvrde u zamjenu za vojnu pomoć.
Sljedećih nekoliko vijekova Cuenca je prosperirala, na manufakturnoj proizvodnji tekstila i stočarstvu. Katedrala se počela graditi u to vrijeme, u anglo-normanskom stilu, s mnogim radnicima iz Francuske jer je supruga Alfonsa VIII. bila Leonora Plantagenet, Francuskinja.
Tokom 18. vijekatekstilna industrija je opala, pogotovo kad je Carlos IV zabranio tu djelatnost u Cuenci, kako ne bi bila konkurenciju Kraljevskoj tvornici tekstila (Real de Fábrica Tapices), zbog tog se dobar dio stanovnika raselio. Tokom Rata za nezavisnost protiv napoleonovih trupa grad je pretrpio velika razaranja, pa je spao na svega 6,000 stanovnika. Oporavio se nakon dolaska željeznice krajem 19. vijeka, zajedno s razvojem drvne industrije, pa je dosegao do 10.000 stanovnika. Za Trećeg karlističkog rata su grad 1874. zauzeli Karlisti, pristalice Karla María Isidra kao kralja umjesto kraljice Izabele II., a grad je ponovno pretrpio velike štete.
Dvadeseti vijek započeo je kolapsom Giralda, tornja katedrale 1902. god., što je utjecalo i na gradske fasade. Prve dekade 20. vijeka bile su turbulentne kao i u drugim španjolskim krajevima. Siromaštvo u ruralnim područjima prouzrokovalo je čak i napad na Katoličku crkvu i biskupa Cuence kog su ubili. Za Španjolskog građanskog rata Cuenca je bila dio republikanske "crvene zone" (Zona roja) koju su Francove trupe zauzele 1938. Nakon rata taj je krao pao u krajnje siromaštvo, zbog čega su mnogi ljudi emigrirali u uspješnije regije, uglavnom Baskiju i Kataloniju, ali i druge države, kao što je Njemačka. Grad se počeo polako oporavljati 1960-ih, i grad se proširio daleko izvan granica klanca.
El Castillo su ruševine stare arapske utvrde od kojeg su preostali samo toranj, dva kamena zida i lučni portal kojim se ulazi u stari grad. Utvrda je od 1583. god. do 19. st., kada su je uništili francuski vojnici, bila dom inkvizicije.
Katedrala Gospe Milostive (1182.-1270.), prva gotička arhitektura u Španjolskoj. Pretrpjela je mnoge renesansne preinake u 15. (apsida), 16. st. i 18. st. (oltar), a fasada je obnovljena nakon rušenja tornja Giraldo 1902. god.
Crkva sv. Mihajla (Iglesia de San Miguel) je jednobrodna građevina s apsidom iz 13. st.
"Viseće kuće Cuenca" (Las Casas Colgadas) iz 15. st. su jedini primjer tradicionalne stambene gradnje na liticima Cuenca. Danas se u njima nalazi restoran i Muzej apstraktne umjetnosti.
Most sv. Petra (Puente de San Pablo) je izgrađen od 1533.-1589. preko kanjona Juan del Pozo, rijeke Huecar, povezujući Samostan sv. Petra sa starim gradom. Izvorni most visine 60 m se srušio 1902. god. i zamijenjen je metalnom konstrukcijom iz 20. st.
DominikanskiSamostan sv. Petra je izgrađen u 16. st., a ukrašen je u rokoko stilu u 18. st. Od 19. st. do 1975. god. njime upravljaju Pavlini, a od 1990-ih je pretvoren u hotel Parador Nacional de Turismo de Cuenca.
Gradska vijećnica je izgrađena u baroknom stilu 1762. god. s fasadom kojom dominiraju tri rimska slavoluka.