PROFILPELAJAR.COM

Cariprazina Alerta sobre risco à saúde


Nome IUPAC	N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-Dichlorophenyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-N,N-dimethylurea
Outros nomes	RGH-188
Identificadores
Número CAS	839712-12-8
PubChem	11154555
ChemSpider	25999972
KEGG	D09997
SMILES	`CN(C)C(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2cccc(Cl)c2Cl)CC1`
Propriedades
Fórmula química	C₂₁H₃₂Cl₂N₄O
Massa molar	427.41 g mol^-1
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, ε_r, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

A cariprazina (nomes comerciais: Vraylar, Reagila, entre outros) é um antipsicótico atípico usado no tratamento da esquizofrenia, episódios maníacos^[1] e depressivos do transtorno bipolar.^[2] Atua principalmente como agonista parcial dos receptores D₂ e D₃ de dopamina, com seletividade maior para o receptor D₃_.^[3] Os resultados positivos dos ensaios clínicos de Fase III para tratamento esquizofrenia e mania foram publicados em 2012, e para transtorno bipolar tipo I depressão de um estudo de Fase II em 2015.^[4]^[5] Também é potencialmente útil como terapia complementar no transtorno depressivo maior.^[6]

Nos Estados Unidos, a droga foi aprovada para comercialização pela FDA em 17 de setembro de 2015.^[7]

Usos médicos

A cariprazina é usada para tratar esquizofrenia e episódios maníacos, depressivos ou mistos associados ao transtorno bipolar I.^[8] Em estudo randomizada, a cariprazina melhorou consistentemente os sintomas depressivos em um espectro de pessoas com depressão bipolar I,^[9] e tem sido considerada um tratamento eficaz e bem tolerado para a doença.^[10]

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais costumam aparecer dentro de um dia após o início da administração de cariprazina.^[11] Os mais comuns da incluem acatisia e insônia . A cariprazina não parece afetar os níveis de prolactina e, ao contrário de outros antipsicóticos, como o haloperidol, não prolongou o intervalo QT em exames via eletrocardiograma (ECG). Em ensaios clínicos de curta duração foram observados efeitos extrapiramidais, sedação, acatisia, náuseas, tonturas, vómitos, ansiedade e obstipação. Uma revisão caracterizou a frequência desses eventos como "não muito diferente daquela observada em pacientes tratados com placebo",^[12] mas em outra revisão de literatura a incidência de distúrbios do movimento foi classificada como "muito alta".^[13]^[14]

Mais estudos são necessários para a avaliação dos efeitos colaterais; e as caixas do fármaco acompanham a mensagem de que a "possibilidade de alterações lenticulares ou catarata não pode ser excluída neste momento".^[11]

Farmacologia

Farmacodinâmica

Cariprazina^[15]^[8]
Local	_Ki (nM)	IA (%)	Açao
5-HT_HT1A	2.6		Agonista parcial
5-HT_HT2A	18,8		Antagonista
5-HT_2B	0,58		Antagonista
5-HT_2C	134		Agonista inverso
5-HT₇	111		Antagonista
α_1A	155		Antagonista
D₂	0,49	~40%	Agonista parcial
D₂	0,69	~40%	Agonista parcial
D₃	0,085	~60%	Agonista parcial
H₁	23.2		Antagonista
mACh	>1.000		Antagonista
Quanto menor o valor de ^Ki, mais fortemente o fármaco se liga ao sítio; IA = atividade intrínseca.

A cariprazina se difere dos antipsicóticos que são antagonistas dos receptores D₂ e 5HT-_{2A, atuando como} agonista parcial parcial dos receptores D2 e D3 de doaina. Também tem uma maior afinidade para os receptores D3._. Os receptores D₂ e D₃ são alvos importantes para os estudos de tratamento da esquizofrenia, pois a super-estimulação dos receptores de dopamina foi associada em ensaios como uma das possíveis causas de esquizofrenia.^[16]

A cariprazina atua inibindo os receptores de dopamina (agindo como antagonista) e estimulando os mesmos receptores quando os níveis endógenos de dopamina estão baixos. A alta seletividade da cariprazina em relação aos receptores D₃ foi associada aos efeitos colaterais mais brandos se comparado a outras drogas antipsicóticas, visto que os receptores D₃ estão situados sobretudo no corpo estriado ventral e não se relacionam aos efeitos motores e extrapiramidais dos medicamentos que atuam na região do corpo estriado .^[17]

A cariprazina também atua nos receptores 5-HT-_1A, embora a afinidade seja consideravelmente menor do que a afinidade com os receptores de dopamina, como observados em estudos aplicados em macacos e ratos).^[17]^[18] Nos mesmos estudos, observou-se que a cariprazina produz efeitos que melhoram a cognição, cujos mecanismos estão sob investigação. Um exemplo de efeito pró-cognitivo ocorreu em ensaios pré-clínicos com ratos: os ratos que receberam cariprazina tiveram melhor desempenho em um teste de memória e aprendizado no labirinto aquático de Morris. O efeito parece estar associado ao mecanismo de ação sobre os receptores de dopamina, embora mais estudos precisem ser realizados.^[17] Este resultado pode ser muito útil para a esquizofrenia, pois um dos sintomas inclui déficits cognitivos.

Farmacocinética

A cariprazina tem alta biodisponibilidade oral e pode atravessar facilmente a barreira hematoencefálica em humanos por ser lipofílica.^[5] Em ratos, a biodisponibilidade oral foi de 52% (com uma dose de 1 mg/kg).^[14]

A cariprazina é metabolizada sobretudo pela isoenzima do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), com metabolismo menor pela enzima CYP2D6. A cariprazina não induz a produção de CYP3A4 ou CYP1A2 no fígado e inibe de forma fraca e competitiva o CYP2D6 e o CYP3A4.^[8]

Pesquisas clínicas

A cariprazina ainda é objeto de estudos por seu potencial como tratamento adjuvante na depressão resistente ao tratamento (depressão refratária),^[8] embora os primeiros resultados não tenham sido positivos.^[19]

Referências

↑ Agai-Csongor E; Domány G; Nógrádi K; Schmidt E; Galambos J; Vágó I; Keserű GM; Greiner I; Laszlovszky I (2012). «Discovery of cariprazine (RGH-188): a novel antipsychotic acting on dopamine D3/D2 receptors». Bioorg. Med. Chem. Lett. 22 (10): 3437–3440. PMID 22537450. doi:10.1016/j.bmcl.2012.03.104
↑ Earley W1; Burgess MV1; Rekeda L1; Dickinson R1; Szatmári B1; Németh G1; McIntyre RS1; Sachs GS1; Yatham LN1 (2019). «Cariprazine Treatment of Bipolar Depression: A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Study». American Journal of Psychiatry. 176 (6): 439–448. PMID 30845817. doi:10.1176/appi.ajp.2018.18070824
↑ Kiss B; Horváth A; Némethy Z; Schmidt E; Laszlovszky I; Bugovics G; Fazekas K; Hornok K; Orosz S (2010). «Cariprazine (RGH-188), a dopamine D(3) receptor-preferring, D(3)/D(2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 333 (1): 328–340. PMID 20093397. doi:10.1124/jpet.109.160432
↑ Durgam, Suresh; Earley, Willie; Lipschitz, Alan; Guo, Hua; Laszlovszky, István; Németh, György; Vieta, Eduard; Calabrese, Joseph R.; Yatham, Lakshmi N. (2016). «An 8-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Evaluation of the Safety and Efficacy of Cariprazine in Patients with Bipolar I Depression». American Journal of Psychiatry. 173 (3): 271–281. PMID 26541814. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15020164
↑ ^a ^b Gründer G (2010). «Cariprazine, an orally active D2/D3 receptor antagonist, for the potential treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression». Current Opinion in Investigational Drugs. 11 (7): 823–832. PMID 20571978
↑ «Safety and Efficacy of Cariprazine As Adjunctive Therapy In Major Depressive Disorder». ClinicalTrials.gov. U.S. National Library of Medicine. Consultado em 6 de dezembro de 2018
↑ «FDA approves new drug to treat schizophrenia and bipolar disorder» (Nota de imprensa). U.S. Food and Drug Administration. 17 de setembro de 2015. Consultado em 16 de dezembro de 2019. Arquivado do original em 26 de janeiro de 2018
↑ ^a ^b ^c ^d Citrome, L (fevereiro de 2013). «Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability». Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 9 (2): 193–206. PMID 23320989. doi:10.1517/17425255.2013.759211
↑ Patel, Mehul; Jain, Rakesh; Tohen, Mauricio; Maletic, Vladimir; Earley, Willie R.; Yatham, Lakshmi N. (1 de março de 2021). «Efficacy of cariprazine in bipolar I depression across patient characteristics: a post hoc analysis of pooled randomized, placebo-controlled studies». International Clinical Psychopharmacology. 36 (2): 76–83. ISSN 1473-5857. PMC 7846289. PMID 33230026. doi:10.1097/YIC.0000000000000344
↑ Tohen, Mauricio (2021). «Cariprazine as a Treatment Option for Depressive Episodes Associated with Bipolar 1 Disorder in Adults: An Evidence-Based Review of Recent Data». Drug Design, Development and Therapy. 15: 2005–2012. ISSN 1177-8881. PMC 8126799. PMID 34012253. doi:10.2147/DDDT.S240860
↑ ^a ^b «Vraylar- cariprazine capsule, gelatin coated Vraylar- cariprazine kit». DailyMed. 18 de maio de 2019. Consultado em 20 de outubro de 2020
↑ Citrome L (fevereiro de 2013). «Cariprazine in schizophrenia: clinical efficacy, tolerability, and place in therapy». Adv Ther. 30 (2): 114–26. PMID 23361833. doi:10.1007/s12325-013-0006-7
↑ Veselinović T, Paulzen M, Gründer G (novembro de 2013). «Cariprazine, a new, orally active dopamine D2/3 receptor partial agonist for the treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression». Expert Rev Neurother. 13 (11): 1141–59. PMID 24175719. doi:10.1586/14737175.2013.853448
↑ ^a ^b Newman-Tancredi, A.; Kleven, MS. (agosto de 2011). «Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptor properties». Psychopharmacology. 216 (4): 451–73. PMID 21394633. doi:10.1007/s00213-011-2247-y
↑ Roth, BL; Driscol, J. «PDSP K_i Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Consultado em 14 de agosto de 2017
↑ Seeman, P.; Kapur, S. (julho de 2000). «Schizophrenia: more dopamine, more D2 receptors». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (14): 7673–5. Bibcode:2000PNAS...97.7673S. PMC 33999. PMID 10884398. doi:10.1073/pnas.97.14.7673
↑ ^a ^b ^c Gyertyán, I.; Kiss, B.; Sághy, K.; Laszy, J.; Szabó, G.; Szabados, T.; Gémesi, LI.; Pásztor, G.; et al. (novembro de 2011). «Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents». Neurochemistry International. 59 (6): 925–35. PMID 21767587. doi:10.1016/j.neuint.2011.07.002
↑ Seneca, N.; Finnema, SJ.; Laszlovszky, I.; Kiss, B.; Horváth, A.; Pásztor, G.; Kapás, M.; Gyertyán, I.; et al. (dezembro de 2011). «Occupancy of dopamine D₂ and D₃ and serotonin 5-HT₁A receptors by the novel antipsychotic drug candidate, cariprazine (RGH-188), in monkey brain measured using positron emission tomography». Psychopharmacology. 218 (3): 579–87. PMC 3210913. PMID 21625907. doi:10.1007/s00213-011-2343-z
↑ Fava, M (2018). «Efficacy of adjunctive low-dose cariprazine in major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial». Int Clin Psychopharmacol. 33 (6): 312-321