Samir Handanovič pierwsze kroki stawiał w Slovanie Lublana skąd przeniósł się w 2003 r. do NK Domžale. W sezonie 2003/04 został wypożyczony do NK Zagorje, grającego w drugiej lidze. Po dwóch sezonach spędzonych jako zawodnik tego słoweńskiego klubu został za 40.000 euro[2] piłkarzem grającego w Serie AUdinese Calcio.
Udinese
W Udine przegrał na początku rywalizację o miano pierwszego bramkarza z Morganem de Sanctisem i rozegrał tylko trzy spotkania. Pierwszy raz Słoweniec pojawił się w zespole Biancorosso w meczu Pucharu Włoch z US Lecce (5:4) 20 listopada 2004 r. W pierwszej lidze zadebiutował 15 maja 2005 podczas zremisowanego 0:0 spotkania z Sampdorią.
Następnie Handanovič został wypożyczony do innego włoskiego klubu – Treviso. Tam również pełnił rolę rezerwowego i także zaliczył trzy występy. Debiut w drużynie ze Stadio Omobono Tenni miał miejsce 28 sierpnia w spotkaniu ligowym z Interem. W styczniu 2006 Słoweniec został w wyniku wymiany na Matteo Sereniego zawodnikiem S.S. Lazio, gdzie podstawowym golkiperem był Angelo Peruzzi. Dla Biancocelestich zagrał jedynie w ostatniej kolejce Serie A z Parmą. Kolejnym klubem w karierze Handanoviča było Rimini, w barwach którego udało mu się przebić do podstawowej jedenastki. Pierwszy mecz na Stadio Romeo Neri przypadł na starcie ze zdegradowanym do Serie BJuventusem 9 września 2006. Bardzo dobre występy sprawiły, iż został wybrany drugim najlepszym bramkarzem ligi, za Gianluigim Buffonem[3]. Dla Biancorosso Handanovič zanotował 39 ligowych występów, po czym ponownie trafił do Udinese Calcio, gdyż Rimini nie zdecydowało się wyłożyć umówione 1,2 mln euro,.
Po powrocie na Stadio Friuli wychowanek NK Domžale, po odejściu Morgana De Sanctisa, wygrał rywalizację z doświadczonym Antonio Chimentim i został podstawowym golkiperem drużyny. Złożona przez Rimini oferta transferowa została odrzucona, a Samir podpisał kontrakt z klubem z Udine do czerwca 2012 r. W 2009 r. IFFHS ogłosiła go 11 najlepszym bramkarzem roku[4]. W maju 2011 r. ustanowił rekord ligi broniąc sześć rzutów karnych w sezonie. W sierpniu 2011 podpisał nowy kontrakt z Zebrami. W sumie dla Udinese Handanovič rozegrał 182 ligowe pojedynki.
Inter
W lipcu 2012 roku postanowił przenieść się do Interu Mediolan. Mediolańczycy zapłacili za niego 11 mln euro oraz oddali połowę karty zawodniczej Marco Davide Faraoniego, który przeniósł się do Udine[5]. Na mocy postanowień czteroletniej umowy zarabia 1,8 mln euro rocznie[6]. Pierwszym meczem Słoweńca dla Nerazzurrich było rozegrane 2 sierpnia spotkanie eliminacyjne w ramach Ligi Europy z Hajdukiem Split. Popisem nieprzeciętnych umiejętności Handanoviča, po przejściu do Interu, było derbowe spotkanie z Milanem, gdy wybronił wiele najtrudniejszych uderzeń na bramkę[7]. Rozegrany 9 grudnia 2012 r. mecz z SSC Napoli był dla niego 200 w Serie A. 21 kwietnia 2013 r. zagrał po raz 300 dla włoskiej drużyny (mecz z FC Parma)[8]. W Interze stał się jednym z najlepszych, jeśli nie najlepszym, piłkarzem[9]. 19 czerwca 2013 został ostatecznie wykupiony przez Nerazzurrich. Kwoty transferu nie ujawniono, jednak została ona pomniejszona poprzez oddanie Udinese reszty praw do Faraoniego[10]. Prawdopodobnie wyniosła ona ok. 8 mln euro[11]. W sezonie 2020/2021 wraz z klubem sięgnął po Mistrzostwo Włoch[12]. W lipcu 2023 ogłosił, że odchodzi z Interu Mediolan oraz zakończył piłkarską karierę[13][14].
Kariera reprezentacyjna
W reprezentacji Słowenii Handanovič zadebiutował 17 listopada 2004 w zremisowanym 0:0 spotkaniu ze Słowacją. Wcześniej grywał w drużynie do lat 21. Z seniorską kadrą brał między innymi udział w nieudanych dla Słoweńców eliminacjach do Euro 2008, w których był podstawowym bramkarzem kadry prowadzonej przez Matjaža Keka. W 2009 razem z zespołem narodowym Handanovič wywalczył awans do Mistrzostw Świata w RPA. Na mundialu Słoweńcy odpadli w rundzie grupowej, a Samir wystąpił we wszystkich 3 spotkaniach.
Życie prywatne
Rodzice Samira mają bośniackie korzenie i pochodzą z Sanskiego Mostu. Jego ojciec zajmuje się sprzedażą używanych aut[15]. Jest żonaty z Zoją Trobec – byłą cheerleaderką KK Union Olimpija, z którą ma syna Alena urodzonego 19 stycznia 2011 roku i urodzonego 3 października 2013 Iana[16][17]. Ślub odbył się w maju 2012 r. Jego kuzyn Jasmin jest bramkarzem słowieńskiego klubu NK Maribor, a szwagierka jest żoną koszykarza Jasmina Hukicia. Wzorem dla Handanoviča jest Peter Schmeichel[18].
Styl gry
Jest obdarzony świetnym refleksem. Nawet gdy nie uda się mu odbić do boku strzału z dystansu potrafi szybko naprawić swój błąd. Dynamicznie wybiega z bramki i bezpardonowo rzuca się napastnikom pod nogi. Jego szybkość i dynamika sprawiają, że ozdobą spotkań są jego parady po strzałach z dystansu oraz interwencje przy rzutach karnych[19]. Umiejętnie się ustawia, a także posiada daleki wyrzut[20]. Jest tytanem pracy, którą uwielbia[21].