W 1973[11] zespół Akira Endō po przebadaniu ponad 6000 szczepów bakteryjnych odkrył, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi, jednak badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół Alfreda Albertsa wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, lowastatynę[12]. W 1986 roku wykazano, że za aktywność biologiczną naturalnych statyn odpowiada łańcuch β-hydroksykwasu karboksylowego, natomiast pierścień naftalenowy może być zastąpiony innym układem pierścieniowym[13]. W latach dziewięćdziesiątych XX wieku w laboratoriach japońskiej firmy farmaceutycznej Nissan Chemical Industries została odkryta siódma statyna – syntetyczna pitawastatyna[14] – która w 2003 wprowadzona została w Japonii, a następnie w 2005 w Korei Południowej i Tajlandii przez Kowa Company[15]. W 2009 pitawastatyna została zarejestrowana przez amerykańską Agencję Żywności i Leków[15].
Kluczowe badania kliniczne
Kluczowe badania kliniczne
Akronim badania
Nazwa badania
Czas obserwacji
Wskazania
Miejsce publikacji
Liczba przebadanych pacjentów
Wyniki badania
JAPAN-ACS
Japan Assesment of Pitavastatin and Atorvastatin in Acute Coronary Syndrome
Budowa cząsteczki wszystkich statyn nie tylko wykazuje podobieństwo do cząsteczki 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, lecz także wykazuje tysiąc razy większe powinowactwo do reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), z którą wiążą się odwracalnie i kompetycyjnie[19].
Proces syntezy cholesterolu przebiega w wielu etapach. Pierwszy z nich to biosynteza mewalonianu. Na początku dzięki tiolazie i syntazie HMG-CoA z reszt acetylowych przenoszonych przez koenzym A powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A (HMG-CoA). Związek ten jest substratem reduktazy HMG-CoA, która zredukowaną postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH+H+) redukuje do mewalonianu (stanowiącego substrat kolejnego etapu syntezy cholesterolu). Aktywność tego enzymu hamują w warunkach naturalnych kwasy żółciowe, cholesterol i sam mewalonian[21]. Jest to kluczowy w tym procesie enzym, którego aktywność ogranicza szybkość biosyntezy cholesterolu[22].
Kaskada biosyntezy donorówgrup prenylowych i cholesterolu[19]. Statyny hamują syntezę mewalonianu z HMG-CoADokładniejszy mechanizm reakcji powstawania mewalonianu, która jest blokowana przez statyny[23]
Mechanizm działania statyn[24] opiera się właśnie na specyficznym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co następuje natychmiast po wniknięciu do komórki wątrobowej[25]. Blokowanie syntezy cholesterolu powoduje spadek jego stężenia. Cholesterol uczestniczy w regulacji ekspresji wielu genów poprzez łączenie się z białkami wiążącymi sterolowe elementy regulacyjne, SREBP[24]. Skutkiem tego jest nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości, wzrost liczby receptorów kodowanych przez ten gen na powierzchni błony komórkowej i zwiększenie wychwytu z krwi lipoprotein niskiej oraz pośredniej gęstości. Biologicznym efektem tego mechanizmu, pod postacią zmian w lipidogramie, jest rozpoczęcie działania statyn po dwóch tygodniach, natomiast pełny efekt występuje po sześciu tygodniach od pierwszej dawki[25].
Obniżenie podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, łącznie z pacjentami z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oraz współwystępującą (mieszaną) dyslipidemią w sytuacji, gdy stosowana dieta oraz inne metody niefarmakologiczne są niewystarczające[26].
Wytyczne amerykańskie ACC/AHA 2013
American College of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) wydały w 2013 roku wytyczne postępowania wpływającego na stężenie cholesterolu we krwi.
W dwóch grupach pacjentów zalecono leczenie o umiarkowanej intensywności (docelowe zmniejszenie LDL-C o 30–49%), do którego zaliczono także kurację pitawastatyną w dawce 2–4 mg:
chorzy z cukrzycą w wieku 40–75 lat ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) bez dowodów na chorobę sercowo-naczyniową (jeżeli jednak u takiego chorego 10-letnie ryzyko choroby układu krążenia na tle miażdżycy – wyliczone według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych – jest wyższe niż 7,5%, należy rozważyć leczenie intensywne);
osoby bez choroby sercowo-naczyniowej i bez cukrzycy, w wieku 40–79 lat, ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) i 10-letnim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy ≥ 7,5% (wyliczonym według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych) – należy stosować leczenie umiarkowane lub intensywne[27].
Interakcje
Interakcje lekowe pitawastatyny według stopnia nasilenia[28]
Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przedstawia się następująco[29]:
Osoby dorosłe oraz dzieci od 10 roku życia
Dawka początkowa
Dawka maksymalna
Ocena efektów leczenia i ewentualna korekta dawki
1 mg
4 mg
co cztery tygodnie
Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.
Dzieci w wieku od 6 do 9 lat
Dawka początkowa
Dawka maksymalna
Ocena efektów leczenia i ewentualna korekta dawki
1 mg
2 mg
co cztery tygodnie
Pitawastatyna nie jest przeznaczona do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia.
Zaburzenia czynności nerek
W zaburzenia czynności nerek stężenie cholesterolu frakcji LDL nie jest ani parametrem wskazującym na konieczność leczenia ani celem terapeutycznym[30].
Dawkowanie pitawastatyny w miligramach w przewlekłej chorobie nerek[31]
Pitawastatyna jest przeciwwskazana w ciąży i w okresie karmienia piersią.
Przedawkowanie
Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu pitawastatyny[26]. Leczenie przedawkowania pitawastatyny jest jedynie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza dializoterapia może okazać się nieskuteczna[26].
↑ abcdPeterP.AlagonaPeterP., Pitavastatin: evidence for its place in treatment of hypercholesterolemia, „Core Evidence”, 5, 2010, s. 91–105, DOI: 10.2147/CE.S8008, PMID: 21468365, PMCID: PMC3065553(ang.).
↑Pitavastatin Calcium [online], karta charakterystyki produktu Santa Cruz Biotechnology, 20 stycznia 2015, numer katalogowy: SC-208176 [dostęp 2015-03-14](ang.). Brak numerów stron w książce
↑A.A.EndoA.A., The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors, „Journal of Lipid Research”, 33 (11), 1992, s. 1569–1582, DOI: 10.1016/S0022-2275(20)41379-3, PMID: 1464741(ang.).
↑G.E.G.E.StokkerG.E.G.E. i inni, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors. 3. 7-(3,5-Disubstituted [1,1′-biphenyl]-2-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acids and their lactone derivatives, „Journal of Medicinal Chemistry”, 29 (2), 1986, s. 170–181, DOI: 10.1021/jm00152a002, PMID: 3950902(ang.).
↑R.Y.A.R.Y.A.MukhtarR.Y.A.R.Y.A., J.J.ReidJ.J., J.P.D.J.P.D.RecklessJ.P.D.J.P.D., Pitavastatin, „International Journal of Clinical Practice”, 59 (2), 2005, s. 239–252, DOI: 10.1111/j.1742-1241.2005.00461.x, PMID: 15854203(ang.).
↑ abJunJ.SasakiJunJ., Pitavastatin approved for treatment of primary hypercholesterolemia and combined dyslipidemia, „Vascular Health and Risk Management”, 6, 2010, s. 997–1005, DOI: 10.2147/VHRM.S7802, PMID: 21127702, PMCID: PMC2988623(ang.).
↑TakafumiT.HiroTakafumiT. i inni, Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome: a multicenter randomized trial evaluated by volumetric intravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome] study), „Journal of the American College of Cardiology”, 54 (4), 2009, s. 293–302, DOI: 10.1016/j.jacc.2009.04.033, PMID: 19608026(ang.).
↑AlfredA.ZejcAlfredA., MariaM.GorczycaMariaM., Chemia leków, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 418–421, ISBN 978-83-200-3652-7.
↑ abDieterD.SteinhilberDieterD., ManfredM.Schubert-ZsilaveczManfredM., Hermann J.H.J.RothHermann J.H.J., Chemia Medyczna, MedPharm Polska, 2012, s. 436, ISBN 978-83-62283-94-1.
↑KathleenK.BothamKathleenK., Peter A.P.A.MayesPeter A.P.A., Synteza, transport i wydalanie cholesterolu, [w:] Robert K.R.K.Murray, Daryl K.D.K.Granner, Victor W.V.W.Rodwell, Biochemia Harpera ilustrowana, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2006, s. 283, ISBN 978-83-200-3573-5.
↑WojciechW.KostowskiWojciechW., Leki a lipidy krwi. Farmakoterapia miażdżycy, [w:] Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, WojciechW.Kostowski (red.), Zbigniew S.Z.S.Herman (red.), wyd. 3, t. I, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2003, s. 220, ISBN 83-200-3351-9.
↑AkiraA.EndoAkiraA., A historical perspective on the discovery of statins, „Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and Biological Sciences”, 86 (5), 2010, s. 484–493, DOI: 10.2183/pjab.86.484, PMID: 20467214, PMCID: PMC3108295(ang.).
↑ abErnstE.MutschlerErnstE. i inni, Farmakologia i toksykologia, Wrocław: MedPharm polska, 2010, s. 554–561, ISBN 978-83-60466-81-0.
↑ abMaciejM.BanachMaciejM., JacekJ.RyszJacekJ., Krzysztof J.K.J.FilipiakKrzysztof J.K.J., Simwastatyna, Gdańsk: Via Medica, 2009, s. 5–6, ISBN 978-83-7599-118-5.
MaciejM.BanachMaciejM., Krzysztof J.K.J.FilipiakKrzysztof J.K.J., GrzegorzG.OpolskiGrzegorzG., Aktualny stan wiedzy na temat statyn, Poznań 2013, ISBN 978-83-63622-21-3.
