C5H5N3O
123,11 g/mol
biały, krystaliczny, bezwonny proszek[3]
98-96-4
1046
DB00339
190 °C[5]
60 °C (początek sublimacji)[4]
0,5[5]
UQ2275000
pirazyna, nikotynamid, benzamid
J04AK01
kategoria C[2]; według WHO można stosować (zgodnie z wytycznymi)[6]
lek przeciwgruźliczy
∼100%[4]
9,5–26 h dla pirazynamidu[a][4]; 12 h dla kwasu pirazynowego[4]
10–20% dla pirazynamidu[4]; 31% dla aktywnego metabolitu – kwasu pirazynowego[4]
hydroliza w wątrobie do odpowiedniego kwasu, a następnie hydroksylacja do kwasu 5-hydroksypirazynowego przez oksydazę ksantynową[4]
w 72% z moczem w ciągu 72 h[4]
doustnie
0,57–0,74 l/kg[4]
Pirazynamid, pyrazynamid (łac. pyrazinamidum) – organiczny związek chemiczny, pochodna nikotynamidu o działaniu przeciwgruźliczym. Jeden z pięciu podstawowych leków w leczeniu gruźlicy, stosowany w pierwszej, najintensywniejszej fazie leczenia.
W wątrobie jest przekształcany do czynnego metabolitu – kwasu pirazynowego – który działa wyłącznie na prątki znajdujące się w makrofagach. Mechanizm tego działania jest jednak złożony i nie do końca poznany. Podejrzewa się, że pirazynamid po wniknięciu do komórki bakterii powoduje: obniżenie pH cytoplazmy, zaburzenia metabolizmu NAD oraz zaburzenia funkcji błony komórkowej. Pirazynamid jest stosowany wyłącznie w politerapii, razem z innymi lekami przeciwgruźliczymi. Najpoważniejszym objawem ubocznym jest uszkodzenie wątroby.
Pirazynamid został zsyntetyzowany po raz pierwszy przez Dalmera i Waltera w 1936 roku, na długo przed odkryciem jego działania na prątki gruźlicze[1]. Zainteresowanie tym lekiem pojawiło się w związku z badaniami prowadzonymi przez Chorine’a w 1945 roku. Wykazał on, że nikotynamid działa hamująco na różne szczepy Mycobacterium tuberculosis[7]. Obserwacja ta została potwierdzona w 1948 roku przez zespół McKenziego z amerykańskiej firmy farmaceutycznej Cyanamid[8]. Równocześnie, badania prowadzone w laboratoriach firm Lederle[9] i Merck[10] wykazały, że to właśnie pirazynamid jest pochodną nikotynamidu o najsilniejszym działaniu przeciwgruźliczym w testach na myszach. Badania te przyczyniły się również do odkrycia dwóch innych związków o działaniu przeciwgruźliczym: izoniazydu[11] i etionamidu[12]. Wprowadzenie PZA do leczenia przebiegało w nietypowy sposób. Nie prowadzono żadnych badań in vitro, a jedynie próby na zwierzętach, których rezultaty nie były jednoznaczne (niektóre badania wskazywały na brak aktywności przeciwgruźliczej pirazynamidu np. u świnek morskich)[13]. Po serii testów zwierzęcych, rozpoczęto próby kliniczne na ludziach, podczas których wykazano wysoką skuteczność pirazynamidu[14]. Pirazynamidem zainteresował się zespół pracowników jednego z laboratoriów na Cornell University pod kierownictwem Walsha McDermotta. Dzięki ich badaniom wyjaśniono paradoks niskiej aktywności pirazynamidu in vitro i jego wysoką aktywność in vivo (pirazynamid jest skuteczny jedynie przy kwaśnym pH, a takie środowisko obecne jest w zmienionych zapalnie tkankach, w wyniku obecności kwasu mlekowego[15]). Zespół McDermotta wykazał również, że za działanie przeciwgruźlicze odpowiada główny metabolit pirazynamidu – kwas pirazynowy[16].
Mechanizm działania pirazynamidu jest najmniej poznany ze wszystkich leków stosowanych w leczeniu gruźlicy. Pirazynamid, jako prolek, wnika do komórki bakteryjnej głównie na drodze pasywnej dyfuzji (choć podejrzewa się, że pewną rolę odgrywa również aktywny transport leku przez pompę sodowo-potasową[17]). We wnętrzu bakterii ulega on przekształceniu przez enzym pirazynamidazę do postaci anionu kwasu pirazynowego (na ilustracji: POA−)[18]. Jon ten zostaje usunięty z komórki M. tuberculosis na drodze pasywnej dyfuzji, a następnie w kwaśnym środowisku jam gruźliczych zostaje zobojętniony przez jony wodorowe (H+)[19]. Jako obojętna elektrycznie cząsteczka, kwas pirazynowy (na ilustracji: HPOA) wnika z powrotem do komórki bakteryjnej, gdzie odłączają się od niego jony wodorowe i obniżają pH cytoplazmy, co inaktywuje wiele enzymów kluczowych dla procesów metabolicznych M. tuberculosis oraz, najprawdopodobniej, hamuje wbudowywanie metioniny w procesie syntezy białek oraz uracylu do RNA[17]. Ponadto wzrost stężenia jonów wodorowych wewnątrz komórki wpływa negatywnie na potencjał błony komórkowej oraz uszkadza kanały jonowe i tym samym zakłóca jej normalne funkcjonowanie. Nie wykazano, by pirazynamid wiązał się z jakimkolwiek składnikiem ściany komórkowej (w badaniach in vitro prowadzonych na lizacie otrzymanym z M. tuberculosis)[17]. Istnieje pogląd, iż przedstawiony mechanizm działania pirazynamidu nie jest specyficzny i dotyczy również innych słabych kwasów[1]. Podejrzewa się również, że kwas pirazynowy może być substratem w syntezie NAD i tym samym powodować powstawanie związku biochemicznie nieczynnego[1][20].
Wcześniejsza teoria dotycząca mechanizmu działania pirazynamidu zakładała, że związek ten jest inhibitorem syntazy kwasów tłuszczowych I (Fas-I, ang. fatty acid synthase-I)[22]. Badania laboratoryjne podają tę teorię w wątpliwość[23][24], choćby ze względu na fakt, iż nie wyizolowano, jak dotąd, szczepów bakterii opornych na pirazynamid, które posiadałyby mutacje w Fas-I[22].
Stosowanie pirazynamidu w pierwszych miesiącach terapii przeciwgruźliczej przyczynia się do szybszego powrotu do zdrowia oraz skraca ogólny czas leczenia[1]. Pirazynamid jest również używany w celach diagnostycznych przy hiperurykemii i hiperurykozurii, ze względu na to, iż jest inhibitorem URAT1 (ang. uric acid transporter)[25].
Pirazynamid jest aktywny jedynie wobec Mycobacterium tuberculosis complex (M. tuberculosis, M. africanum, M. microti, ale nie wobec M. bovis)[16][26][27]. MIC (najmniejsze stężenie hamujące) dla bakterii wrażliwych wynosi 5,25-50 μg/ml (przy pH 5,5)[28][29], podczas gdy Escherichia coli lub Mycobacterium smegmatis są niewrażliwe na stężenia leku przekraczające 2000 μg/ml przy tym samym pH[18][30]. W zależności od stężenia pirazynamidu we krwi (do 1000 μg/ml), zabiciu ulega maksymalnie 72% populacji bakterii[31]. W badaniach in vitro wykazano długi, utrzymujący się ponad 76 dni, efekt poantybiotykowy pirazynamidu[32]. Pirazynamid wykazuje synergizm z klarytromycyną wobec M. tuberculosis[33].
Niewrażliwość na pirazynamid (ale nie na kwas pirazynowy) wiąże się w głównej mierze ze spadkiem aktywności pirazynamidazy i powoduje wystąpienie oporności krzyżowej na nikotynamid, ale nie na inne leki przeciwgruźlicze[16]. Wiąże się to z mutacją w genie pcnA kodującym wspomniany enzym[34]. Naturalna oporność na pirazynamid (np. u M. bovis) wiąże się z mutacją punktową w genie pcnA, gdzie w pozycji 169 cytozyna zastąpiona jest guaniną. Powoduje to zmianę aminokwasu w pirazynamidazie, z histydyny na kwas asparaginowy, w pozycji 57[35]. Oporność bakterii na pirazynamid opiera się również na mechanizmie pompy usuwającej lek z wnętrza komórki (ang. efflux)[30].
Synteza chemiczna pirazynamidu rozpoczyna się od reakcji o-fenylodiaminy z glioksalem, w wyniku której powstaje chinoksalina. Następnie, związek ten utlenia się nadmanganianem potasu, otrzymując kwas pirazyno-2,3-dikarboksylowy. Kwas ten ulega dekarboksylacji w trakcie ogrzewania – do kwasu pirazyno-2-karboksylowego, który poddaje się estryfikacji z metanolem (w obecności chlorowodoru). Reakcja otrzymanego estru z amoniakiem daje pirazynamid[36].
Pirazynamid jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1–2 h, natomiast jego czynny metabolit – kwas pirazynowy – po 4–5 h. Pirazynamid przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz do wszystkich tkanek, osiągając tam 87-105% wartości stężenia w osoczu. Lek przenika również do makrofagów oraz do wydzieliny płucnej i oskrzelowej. Pirazynamid wiąże się z białkami osocza w 10–20% (kwas pirazynowy w 31%). Lek w niewielkim stopniu przenika przez łożysko i do mleka matki. Metabolizm pirazynamidu odbywa się głównie w wątrobie, gdzie jest on hydrolizowany, a następnie przekształcany przez oksydazę ksantynową do kwasu 5-hydroksypirazynowego, który jest głównym wydalanym metabolitem. Niewielkie ilości leku są hydrolizowane również w żołądku i pęcherzyku żółciowym. Okres półtrwania zależny jest od stopnia upośledzenia czynności nerek i wątroby:
W ciągu 24 h po podaniu doustnym, około 70% dawki pirazynamidu wydalane jest przez nerki (głównie w wyniku przesączania kłębuszkowego).
Wskazania[2]:
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd i allopurinol), podawane razem z pirazynamidem, mogą podwyższać stężenie jego głównego metabolitu – kwasu pirazynowego – we krwi, co zwiększa hiperurykemię, a także może przyczynynić się do wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby. Nie zaleca się więc stosowania tych leków w celu obniżania podwyższonego poziomu kwasu moczowego we krwi u chorych leczonych pirazynamidem[39][40]. Pirazynamid może zmniejszać stężenie cyklosporyny, co z kolei może wpływać na stopień immunosupresji[41]. Niektóre badania wskazują na to, że zydowudyna znacznie obniża poziom pirazynamidu we krwi u chorych przyjmujących te dwa leki równocześnie[42]. Lewofloksacyna może nasilać działania niepożądane pirazynamidu[43][44].
Hepatotoksyczność jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym, w dużej mierze zależnym od dawki i czasu podawania[45]. Wydaje się, że stosowanie pirazynamidu razem z ryfampicyną i izoniazydem nie zwiększa prawdopodobieństwa wystąpienia tego objawu ubocznego, zwiększa je natomiast już istniejąca niewydolność wątroby lub inne jej choroby[38][46]. Zaobserwowano również mniejszą częstość występowania hepatotoksyczności u pacjentów otrzymujących pirazynamid w ramach początkowej, intensywnej fazy leczenia w porównaniu z pacjentami przyjmującymi ten lek w latentnej fazie choroby[3]. Hiperurykemia, występująca u chorych przyjmujących pirazynamid, wiąże się z hamowaniem wydalania kwasu moczowego przez główny metabolit leku – kwas pirazynowy[47]. Bezobjawowa hiperurykemia występuje u 52,2% pacjentów leczonych pirazynamidem, ryfampicyną i izoniazydem, w porównaniu z 5,4% w przypadku schematu leczenia bez pirazynamidu[46], i ustępuje po zakończeniu leczenia[38]. Podwyższony poziom kwasu moczowego, wywołany przez pirazynamid, może prowadzić do wystąpienia napadu dny moczanowej i/lub bólów stawów, ten objaw uboczny pojawia się jednak stosunkowo rzadko[48].
Do pozostałych objawów ubocznych leczenia pirazynamidem zaliczyć można:
Bardzo rzadko mogą wystąpić: gorączka, światłowstręt, trudności w oddawaniu moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek. Odnotowano również pojedyncze przypadki pelagry (objawy choroby ustąpiły po podaniu nikotynamidu)[53] oraz ostrego nadciśnienia tętniczego[54]. Istnieją również doniesienia o zaburzeniach psychicznych spowodowanych podawaniem pirazynamidu[55].
W najczęściej stosowanym schemacie leczenia gruźlicy u osób dorosłych pirazynamid podaje się w ilości 1,5 g w jednej dawce dobowej. U dzieci stosuje się pirazynamid w dawce od 20 do 30 mg/kg masy ciała, również w jednej dawce dobowej. Nie należy podawać dawki dobowej przekraczającej 2,0 g[56]. W przypadku chorych cierpiących na niewydolność nerek konieczne jest zmniejszenie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (lub wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami)[57][58].
Istnieją skąpe dane na ten temat. W jednym przypadku odnotowano zaburzenia czynnościowe wątroby, które ustąpiły samoistnie po zaprzestaniu terapii pirazynamidem[59]. Po stwierdzeniu przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące czynności życiowe, kontrolować funkcje wątroby oraz badać stężenie kwasu moczowego we krwi. W ciężkich przypadkach można przeprowadzić dializę.
Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.
Lokasi Pengunjung: 13.58.62.77