Barguil liep in 2011 een aantal maanden stage bij Bretagne-Schuller, maar wist geen contract af te dwingen. Hij eindigde onder meer als achtste in Parijs-Tours voor beloften. Op 1 augustus 2012 trad hij toe tot de Nederlands-Duitse ploeg Team Giant-Alpecin. In 2013, zijn eerste jaar als prof, wist hij meteen te imponeren door bij zijn eerste optreden in een grote ronde, de Ronde van Spanje, twee etappes te winnen: de dertiende en de zestiende etappe. Een jaar later had hij in de Ronde van Spanje van 2014 eveneens succes, door als achtste te eindigen in het eindklassement.
De Ronde van Frankrijk 2017 verliep zeer succesvol voor Barguil. In de bergrit naar Chambéry, waarin hij nagenoeg de hele dag in de aanval reed, werd hij zeer nipt geklopt door Rigoberto Uran, maar veroverde hij wel de bergtrui. Op 14 juli, de Franse nationale feestdag, boekte Barguil alsnog zijn eerste etappezege in de Ronde van Frankrijk door de dertiende etappe op zijn naam te schrijven. Later won hij ook de achttiende etappe naar de Col d'Izoard. Als winnaar van het bergklassement stond Barguil uiteindelijk in de bolletjestrui op het podium in Parijs. Hij kreeg ook de prijs van de Strijdlust toegekend. In het algemeen klassement eindigde hij op de tiende plaats.
Barguil verbrak zijn doorlopende contract met Team Sunweb begin augustus 2017 en koerst met ingang van 1 januari 2018 voor Fortuneo-Oscaro. Barguil startte nog wel in de Ronde van Spanje van 2017 voor Team Sunweb. Daarin werd hij na de zevende etappe door de ploegleiding naar huis gestuurd. Barguil had, tegen de teamorders in, geweigerd te wachten op kopman Wilco Kelderman die in deze etappe lek was gereden. Barguil zou hebben verklaard zich zelf niet als een knecht te zien in deze ronde.
In 2019 werd Barguil Frans kampioen op de weg. Hij versloeg onder meer Julien Simon en Damien Touze in de sprint.[2]
In 2022 stapte Barguil voorafgaand aan de dertiende etappe uit de Ronde van Frankrijk, nadat hij positief testte op COVID-19.
