리그 A의 조별 예선은 16개 팀을 4개 그룹으로 나누어 편성하며 홈 앤 어웨이 방식으로 진행된다. 각 조 1위 팀은 2021년 UEFA 네이션스리그 결선 토너먼트에 진출하며 각 조 4위 팀은 2022-23년 UEFA 네이션스리그 B로 강등된다. 결선 토너먼트는 단판 승부 형식으로 진행되는데 결선 토너먼트 개최국은 결선 토너먼트에 진출한 4개 팀 중에서 선출된다. 결선 토너먼트 결승전에서 승리한 팀은 2020-21년 UEFA 네이션스리그 우승 팀이 된다.
결선 토너먼트는 원래 2021년6월 2일부터 6월 6일까지 열릴 예정이었으나 UEFA 유로 2020의 개최 시기가 코로나19 범유행의 여파로 인하여 2021년 6월부터 7월까지로 연기됨에 따라 개최 시기가 2021년 9월 또는 10월로 변경되었다. 리그 A에서 각 조 1위를 차지한 팀은 네이션스리그 결선 토너먼트에 참가하는 팀들의 편의를 위해 2022년 FIFA 월드컵 유럽 지역 예선에서 5개 팀으로 구성된 조에 배정된다.
리그 A의 조별 예선 각 조 1위팀은 파이널에 진출하며 2022년 FIFA 월드컵 유럽 지역 예선에서 성적에 상관없이 플레이오프에 무조건 진출할 수 있는 티켓 2장이 존재하는데 이 티켓 랭킹에서 네이션스 리그 우승팀은 티켓 랭킹 1위, 네이션스 리그 준우승팀은 티켓 랭킹 2위, 네이션스 리그 3위팀은 티켓 랭킹 3위, 네이션스 리그 4위팀은 티켓 랭킹 4위가 된다. 이 티켓은 상위 랭킹의 팀이 2022년 FIFA 월드컵 유럽 지역 예선에서 조 1위 또는 조 2위를 할 경우 하위 티켓 랭킹의 팀에게 넘겨주게 되어 있다.
UEFA 집행위원회는 2020년 6월 17일에 열린 회의에서 2020년 10월과 11월에 UEFA 유로 2020 예선 플레이오프 경기를 진행할 수 있도록 UEFA 네이션스리그 일정을 조정하기로 결정했다.[1] UEFA는 2020년 6월 26일에 UEFA 네이션스리그의 2020년 10월~11월 일정을 새로 발표했다.[2][3]
↑스위스와 우크라이나의 경기는 원래 2020년 11월 17일 20시 45분(UTC+1)에 열릴 예정이었으나 우크라이나 축구 국가대표팀이 코로나19 확진으로 인하여 스위스 루체른주 보건 당국으로부터 자가격리 명령을 받게 되면서 취소되었다. UEFA는 해당 경기에 대해 우크라이나의 0-3 몰수패를 선언하였다.