Il 20 maggio 2006papa Benedetto XVI lo nomina arcivescovo di Napoli: sostituisce così alla guida dell'arcidiocesi partenopea il cardinale Michele Giordano, dimissionario per sopraggiunti limiti d'età e diventato a sua volta arcivescovo emerito. Contestualmente alla nomina ad ordinario del capoluogo campano lascia l'incarico di prefetto.
Il 1º luglio 2006 si è tenuta la cerimonia solenne per il suo ingresso nell'arcidiocesi partenopea in cattedrale, preceduta dalla visita al quartiere di Scampia.
Nel 2007 decide di ridefinire l'organizzazione territoriale dell'arcidiocesi, nominando 9 nuovi vicari e creando 13 nuovi "decanati".
Il 21 ottobre 2007 accoglie papa Benedetto XVI in visita pastorale all'arcidiocesi. È testimone della devozione di Ratzinger a San Gennaro e della mancata liquefazione del sangue, segno storico di sventure per la città.[1]
Il 25 gennaio 2008, durante il periodo dell'emergenza rifiuti di Napoli, dispone la traslazione e l'esposizione straordinaria delle reliquie di San Gennaro, parlando di momento grave per la città, sprofondata, a suo dire, «in una delle notti più buie della sua storia».
Nel mese di ottobre 2008 si reca in Russia per incontrare il patriarca ortodosso Alessio II; durante l'incontro consegna alla massima autorità ortodossa russa una reliquia di San Gennaro e una lettera autografa di Benedetto XVI.
Il 29 dicembre 2016 ha aperto agli immigrati, agli indigenti e ai senza fissa dimora le porte del duomo di Napoli, dove hanno pranzato in occasione del Capodanno.
Nel settembre 2017 ha fatto visita alla città di Ischia, colpita da un terremoto, insieme all'ordinario locale, Pietro Lagnese.
Al compimento del 75º anno di età presenta le sue dimissioni dalla carica di arcivescovo come previsto dalle norme di diritto canonico; papa Francesco decide di confermarlo in carica "almeno per altri due anni".[2]
Nel 2010 è stato iscritto al registro degli indagati dalla Procura di Perugia, insieme all'ex ministro dei trasporti Pietro Lunardi, per dei sospetti e delle incongruenze riguardanti la manutenzione della facciata del palazzo di Propaganda Fide in Piazza di Spagna. L'accusa della magistratura è che Lunardi abbia finanziato tali lavori in cambio di appartamenti di proprietà dell'organizzazione concessi a prezzi estremamente bassi al ministro e ad altre persone. Il cardinale ha collaborato "a stretto contatto"[3] con Angelo Balducci alla fine degli anni novanta e durante il Giubileo dell'Anno 2000, quando il cardinale rivestiva il ruolo di segretario del Comitato Vaticano per il Giubileo. Quando nel 2001 il cardinale diviene prefetto della Congregazione per l'evangelizzazione dei popoli (Propaganda Fide), Balducci viene nominato consultore della stessa Congregazione.[4] Il 19 giugno 2010 si apprende che è indagato dai P.M. per corruzione.[5][6] Nel maggio 2012 il caso si conclude con l'archiviazione da parte della magistratura.[7][8]
Crescenzio Sepe, Dall'Enciclica "Fidei Donum" alla "Postquam Apostoli". Bilancio di 30 anni di impegno missionario dei sacerdoti diocesani, in Omnis terra, vol. 11, n. 35, 1993, pp. 86-91.
Congregazione per il clero, Sacerdozio. Un amore più grande. Symposium internazionale in occasione del XXX anniversario della promulgazione del decreto conciliare Presbyterorum ordinis. Introduzione di José T. Sanchez e Crescenzio Sepe, Milano, San Paolo Edizioni, 1996, ISBN88-215-3142-2.
Francesco M. Calveri, La memoria dei papi: medaglie dalle origini al giubileo del 2000. Presentazione di Crescenzio Sepe. Testi di Aldo Carotenuto, Cecilia Mazzetti di Pietralata, Francesco Sisinni; coordinamento: Livia Azzinnari Prezzo, Roma, Tiellemedia, 1999, ISBN88-87604-04-5.
Crescenzio Sepe, Il giubileo. Celebrazione dell'amore di Dio, Grafitalica, 2000, ISBN88-87773-43-2.
Alfredo Marranzini, Verso il Padre della misericordia. Presentazione di Crescenzio Sepe, Città del Vaticano, L'Osservatore Romano, 2000, ISBN88-86811-20-9.
Crescenzio Sepe, Un " santuario della memoria" della Chiesa missionaria dal 1622 ad oggi, in Omnis terra, vol. 20, n. 70, 2002, pp. 8-9.
Crescenzio Sepe, Il vangelo del giubileo. La Chiesa sui sentieri del terzo millennio, Città del Vaticano, Urbaniana University Press, 2003, ISBN88-401-4006-9.
Crescenzio Sepe - Francesco De Simone, Questioni di fede. Interrogativi posti al Vescovo, Milano, San Paolo Edizioni, 2011, ISBN88-215-7129-7.
Crescenzio Sepe, Il carisma della purezza nella stagione della "nuova evangelizzazione". Lectio magistralis. Tempio della Regina dei Gigli San Giorgio a Cremano - 30 ottobre 2012, a cura di Carmine Matarazzo, San Giorgio a Cremano (Na), Editrice Lilium, 2013.
Crescenzio Sepe, Per una pastorale della carità, Napoli, Rogiosi Editore, 2020, ISBN978-88-6950-430-3.
Crescenzio Sepe, Per amore del mio popolo, Napoli, Rogiosi Editore, 2020, ISBN978-88-6950-431-0.
Lettere pastorali
Crescenzio Sepe, Il sangue e la speranza. Messaggio alla diocesi, Napoli, Arcidiocesi di Napoli, 2006.
Crescenzio Sepe, Piano Pastorale Diocesano: Organizzare la Speranza, Napoli, Arcidiocesi di Napoli, 2008.
Crescenzio Sepe, "Dove possiamo comprare il pane?". Lettera pastorale, Napoli, Arcidiocesi di Napoli, 2009.
Crescenzio Sepe, Giubileo per Napoli. Non chiudete le porte alla speranza. Lettera pastorale, Napoli, Luciano Editore, 2010.
Crescenzio Sepe, Per amore del mio popolo. Lettera pastorale per la chiusura del Giubileo alla Chiesa e alla città di Napoli, Napoli, Arcidiocesi di Napoli, 2011.
Crescenzio Sepe, Per amore del mio popolo... non tacerò. Lettera pastorale. Giubileo: parola alla Diocesi e alla Città, Napoli, Arcidiocesi di Napoli, 2012.
Crescenzio Sepe, Lettera pastorale "Canta e Cammina". Una Chiesa adulta per una società responsabile, Napoli, Arcidiocesi di Napoli, 2013.
Crescenzio Sepe, Lettera pastorale "Dar da mangiare agli affamati". La Chiesa di Napoli in cammino per la missione, Napoli, Verbum Ferens srl, 2014.
Crescenzio Sepe, Lettera pastorale "Dar da bere agli assetati". Sete di Dio e di umanità, Napoli, Verbum Ferens srl, 2015.
Crescenzio Sepe, Lettera pastorale "Vestire gli ignudi". Avvolgerli di tenerezza e dignità, Napoli, Verbum Ferens srl, 2016.
Crescenzio Sepe, Lettera pastorale "Accogliere i pellegrini". Una missione di drammatica attualità, Napoli, Verbum Ferens srl, 2017.
Crescenzio Sepe, Lettera pastorale "Visitare gli infermi", Napoli, Verbum Ferens srl, 2018.
Crescenzio Sepe, Lettera pastorale "Visitare i carcerati", Napoli, Verbum Ferens srl, 2019.
Crescenzio Sepe, Lettera pastorale "Seppellire i morti", Napoli, Verbum Ferens srl, 2020.
«Per il suo significativo contributo al rafforzamento delle relazioni bilaterali tra Armenia e Santa Sede e per la conservazione dei valori spirituali.» — 4 aprile 2015
^"Va avanti almeno per altri due anni", su chiesadinapoli.it, gennaio 2018. URL consultato il 12 luglio 2018 (archiviato dall'url originale il 12 luglio 2018).
^ Marco Imarisio, Sergio Rizzo, Fiorenza Sarzanini, Crescenzio Sepe, in Fiorenza Sarzanini, Sergio Rizzo (e altri), La storia della Cricca, Milano, RCS Periodici, 2010.