Altafini Brazíliában a Palmeiras színeiben játszott, mielőtt 1958-ban az olasz AC Milan játékosa nem lett. 1958. szeptember 21-én mutatkozott be, első szezonjában 32 meccsen 28 gólt szerzett, csapata bajnok lett. A bajnokságban először október 5-én talált be a Bari legyőzése alkalmával. A Milan 1962-ben újra elnyerte a címet, Altafini lett a gólkirály 33 meccsen lőtt 22 góljával.
1965-ben Altafini a Napoli játékosa lett, ahol 1972-ig játszott. 1972-ben az olasz labdarúgókupa döntőjében 2–0-ra kaptak ki előző csapatától, a Milantól.
Miután távozott a nápolyiaktól, a Juventusba szerződött, 1973-ban ismét kupadöntőt vesztett. 1973-ban, majd két év múlva is megnyerték a bajnoki címet. 1976-os távozásáig csapataiban összesen 459 Serie A-meccset játszott, ezeken 216 gólt lőtt, nagy részét karrierje korábbi szakaszában. Utolsó nyolc olasz szezonjában összesen 53 gólt lőtt, míg első nyolc szezonjában 134-et.
Miután elhagyta Olaszországot, a svájci FC Chiasso és Mendrisiostar csapataokban játszott, 42 évesen vonult vissza.
Visszavonulása után kommentátorként dolgozott, ő vitte át a portugál golaço szót az olasz nyelvbe golazzoként, ami magyarra "nagy gól"ként fordítható, ma már nem használják. A frappáns szót a Channel 4 Football Italia műsorában használta.
Válogatottban
Altafini Mazzola néven szerepelt az 1958-as labdarúgó-világbajnokságot megnyerő brazil válogatottban. Az első csoportmeccsen két gólt lőtt Ausztria ellen június 8-án.[2] Azonban az 1962-es labdarúgó-világbajnokságon már a saját nevén, olasz színekben játszott, okairól később így beszélt: "Egyszerű döntés volt, Brazília sosem hívott be olyan játékosokat, akik a saját útjukra léptek. Sosem. Mindössze 23 vagy 24 éves voltam, nem akartam kihagyni egy világbajnokságot. Nem én hagytam el Brazíliát. Brazília hagyott el engem."[3]
Altafini az olasz labdarúgó-válogatottban 1961. október 15-én, az Izrael elleni világbajnoki selejtező-rájátszáson mutatkozott be. A 4-2-es győzelemmel végződő, Ramat Ganban rendezett találkozón gólt lőtt, részt vett a visszavágón is, ahol az olaszok bebiztosították helyüket. A világbajnokság előtti Franciaország és Belgium elleni találkozókon két-két gólt lőtt. Altafini játszott az első két csoportmeccsen Németország és Chile ellen, Olaszország kiesett.[4]