אביו של נכו, פסמתיך הראשון, התרכז בעיקר בארגונה הפנימי של מצרים, בעוד נכו התרכז בעיקר במדיניות חוץ. בשנת 609 לפנה"ס עלה לחרן כדי לסייע לאשור-אובליט השני, אחרון מלכי אשור, לכבוש את העיר מידי הבבלים. המצור נכשל ונכו עם בעלי בריתו חזרו לסוריה. הבבלים חצו את נהר פרת ובשנת 605 לפנה"ס תקף צבאו של נבופלאסר מלך בבל, בפיקודו של נבוכדנצר השני, את המצרים ליד כרכמיש. הקרב הסתיים בניצחון מוחץ לצבא בבל ושרידי הצבא המצרי הושמדו ליד העיר חמת. כתוצאה מקרב כרכמיש השתלטה בבל על כל תחום עבר הנהר עד גבול מצרים.
בדרכו לחרן זימן את יאשיהו מלך יהודה למגידו והרג אותו. מאוחר יותר אסר את יהואחז בנו והמליך את יהויקים. ניתן להניח שהוא גם עודד אותו למרוד בבבל.
במצרים חידש נכו את מפעלו של רעמסס השני לחבר את הים האדום עם הים התיכון על ידי כריית תעלה בין האגמים המרים לנילוס. הרודוטוס מספר שנכו שלח ספנים פיניקים להקיף את אפריקה. את המסע המתואר ערכו הפיניקים בשליחותו של השליט הפרעוני מהים האדום דרך האוקיינוס ההודי ודרומה כשהם מקיפים את אפריקה ממזרח למערב וחוזרים דרך מצרי גיברלטר. המסע ארך שלוש שנים, כאשר הפיניקים עוצרים בתחנות שונות במסלול על מנת לזרוע חיטה ולהצטייד במזון ובמים. מדובר במסע הימי הראשון שהקיף את יבשת אפריקה, כ-2,000 שנה לפני שנערך מסע דומה (מהכיוון הנגדי) על ידי הספן הפורטוגזי וסקו דה גמה.
כי לוב (אפריקה) נשקפת כמוקפת ים, מלבד במקום אשר היא גובלת באסיה. נכה מלך מצרים היה הראשון, עד כמה שאנו יודעים, אשר הראה זאת: אחרי אשר חדל לחפור את התעלה הנמשכת מהנילוס אל מפרץ ערב, שלח אנשים פיניקים באניות ושם עליהם לשוב בהפליגם דרך עמודי הרקולס אל תוך הים הצפוני (הים התיכון) ובדרך זו לבוא למצרים. ובכן נסעו הפיניקים מהים האדום והפליגו אל הים האריתראי (אנ') ובבוא סוף הסתיו ירדו אל היבשה וזרעו את האדמה, במקום בלוב אשר קרה להם לעבור, וחכו לקציר, ואחרי אספם את היבול הפליגו, עד אשר עברו שנתיים ובשנה השלישית נטו לבין עמודי הרקולס ובאו למצרים. והם ספרו דבר שאיני יכול להאמין לו, אך אדם אחר אולי יכול, כי בהפליגם מסביב ללוב הייתה להם השמש לימינם
לפי חז"ל המילה "נכה" או "נכו" פירושה "חיגר".[3] על נסיבות פציעתו מספר המדרש[4] שהוא נפצע על ידי האריות שבכיסא שלמה המלך, אותו שדד במלחמתו עם יאשיהו.[5]