מסדר האחיות סנט ג'וזף של ההתגלות הקים ב-1851 את בית החולים סן לואי סמוך לחומת העיר העתיקה. לאחר הסכמי שביתת הנשק בתום מלחמת העצמאות נקבע קו הגבול בין ישראל לירדן סמוך לבית החולים, הוא נותר בצדו הישראלי קרוב לקו העירוני, ונמנעה הגישה אליו לתושבי העיר העתיקה ומזרח ירושלים. לכן הוחלט להקים בית חולים חדש במזרח העיר בשכונת שייח' ג'ראח. הקמת בית החולים החלה בשנת 1954 והבנייה הושלמה בשנת 1956. מסדר האחיות הוקם כדי לשרת את העניים וחסרי הכול, לספק עזרה לכול חולה ללא הבדל דת או גזע, מין או תרבות, סגנון חיים או מצב כלכלי. ובית החולים משרת את כל מי שפונה אליו. מסדר האחיות סנט ג'וזף משרת גם במקומות אחרים בישראל כגון רמלה, יפו, נצרת, אבו גוש, אעבלין, ופסוטה, ובשטחי הרשות הפלסטינית: שכם, רמאללה ובית לחם[1].
חלק מתקציב בית החולים מומן מתרומה שנתית של ממשלת ארצות הברית, אך בספטמבר 2018 החליט הנשיא דונלד טראמפ לקצץ יותר מ-20 מיליון דולר מהתמיכה האמריקאית שניתנה לבתי החולים הערבים במזרח ירושלים, כולל לסנט ג'וזף[2]. כן תורמים לבית החולים איחוד האמירויות הערביות, עומאן, הוותיקן, וארגוני צדקה בצרפת.
משבר הקורונה
במהלך מגפת הקורונה בית החולים סנט ג'וזף היה הראשון במזרח ירושלים שפתח מחלקת קורונה. כמחווה של רצון טוב, בערב יום העצמאות ב-28 באפריל 2020, פנה ראש העירייה משה ליאון לחיל האוויר וביקש לשנות את המסלול של מטס חיל האוויר כאקט הצדעה לאנשי הרפואה, כך שיחלוף גם מעל סנט ג'וזף בנוסף לבתי החולים הדסה ושערי צדק[3].
בשיא המגפה, בינואר 2021, המשיך בית החולים סנט ג'וזף להיות בית חולים העיקרי בו טופלו חולים ממזרח ירושלים[4].
בית החולים ממקום בחלקה הצפוני של שכונת שייח ג'ראח, במתחם הנמצא בין הרחובות, דרך שכם, ראע'ב נשאשיבי וקלרמון גנו. אזור זה יועד למתחם של מוסדות ציבור ובתי חולים, על פי תוכנית בניין עיר לירושלים שהכין האדריכל הבריטי הנרי קנדל, בשנת 1944. בצדו השני של רחוב נשאשיבי הוקם גם בית החולים סנט ג'ון, מצדו השני של רחוב קלרמון גנו הקימה ממשלת ירדן בית חולים ממשלתי. לאחר מלחמת ששת הימים החליטה ממשלת ישראל להפקיע את רוב המתחם והקימה בו את קריית הממשלה - מזרח ירושלים. בית החולים הממשלתי הירדני הועבר לרשות משטרת ישראל והפך לחלק ממתחם המטה הארצי[8][9]. מגרש ריק צמוד לבית החולים, בפינת הרחובות קלרמון גנו ודרך שכם, שיועד במקור להרחבת מבנה בית החולים סנט ג'וזף, נמסר בשנת 1997 לתנועת ההתיישבות אמנה[10]. לאחר מאבק משפטי ממושך שנכשל נגד ההפקעה, חנכה "אמנה" במגרש בניין משרדים המשמש כמטה שלה[11].