En 1848, Walker indiqua, dans son rapport annuel, que plusieurs bureaux fédéraux avaient été placés dans des départements avec lesquels ils avaient peu de rapport. Il nota que le département du Trésor n'avait rien à faire avec le General Land Office ; de même, il prit comme exemples le Bureau des affaires indiennes (Bureau of Indian Affairs), intégré au département de la Guerre (Department of War), et le Bureau des brevets, partie du département d'État. Il conclut en expliquant que tous devaient être rassemblés dans le département de l'Intérieur.
Un projet de loi autorisant sa création fut voté par la Chambre des représentants le , et passa deux semaines plus tard au Sénat. Le département fut créé le , veille de l'investiture du président Zachary Taylor, lorsque le Sénat vota, à 31 voix contre 25, en faveur de ce département. Son adoption fut retardée par les démocrates du congrès, réticents à créer plus d'occasions de « mécénat » (c.-à-d. de favoritisme) au sein de l'administration Whig qui venait d'accéder au pouvoir. Le premier secrétaire à l'Intérieur fut Thomas Ewing.
La plupart des problèmes intérieurs qui concernent le département sont, à l'origine, négociés pour être graduellement transférés dans d'autres départements. Des agences deviennent des départements séparés, tels que le Bureau of Agriculture, qui devint plus tard le département de l'Agriculture des États-Unis (United States Department of Agriculture). Cependant, la gestion de la terre et des ressources naturelles, la conservation de la vie sauvage, ainsi que les affaires territoriales et celles des Amérindiens demeurent sous la responsabilité du département de l'Intérieur.
À la mi-2004, le département s'occupe de 2 050 000 km2 de terres fédérales, soit environ un cinquième du territoire américain. Il gère 476 barrages et 348 réservoirs d'eau, contrôlés par le Bureau of Reclamation ; 388 parcs nationaux, des monuments, des sites en bord de mer, des champs de bataille... contrôlés par le National Park Service ; et 544 refuges nationaux d'animaux sauvages, sous le contrôle du United States Fish and Wildlife Service. 28 % de la production d'électricité nationale proviennent de projets d'énergie des territoires contrôlés au niveau fédéral et des réserves de zones offshores.
Aspects critiques
Au sein du département de l'Intérieur se trouve le Bureau des affaires indiennes, qui traite des relations fédérales avec les Amérindiens vivant sur le sol américain. La levée des taxes routières (track royalties) et d'autres droits sur l'exploitation des minéraux, dus dans divers traités passés, récoltés par la comptabilité de l'Indian Trusts, fut un sujet de conflits. Actuellement[Quand ?], il y a plusieurs discussions à ce sujet.
Le , l'ancien secrétaire à l'Intérieur, Dirk Kempthorne, fut confirmé par le Sénat afin de succéder à Gale Norton, qui avait démissionné en mars de la même année. L'administration Bush fut critiquée en raison des liens étroits entre le mouvement d'avocats Wise Use(en), généralement opposé aux environnementalistes qui gênent le « bon fonctionnement de l'économie », et un conglomérat avec un programme anti-environnementaliste tel que l'Heritage Foundation et le MSLF[Quoi ?]. Le livre de Robert F. Kennedy Jr., Crimes Against Nature, prend à partie la volonté du mouvement Wise Use qui, selon lui, veut réduire les lois de régulation de la pollution, au détriment de l'environnement et de la santé humaine.