Le département inclut l'Office of the Comptroller of the Currency (Bureau du contrôleur de la monnaie), le Treasury official (fonctionnaire du Trésor) qui exécute les lois régissant le fonctionnement d'approximativement 2 900 banques nationales. L'Internal Revenue Service (ou IRS, l'administration fiscale américaine) a la responsabilité de la détermination, de l'évaluation et du perception des impôts et taxes, principales sources de revenu du gouvernement fédéral.
En 2007, ce département comptait 115 897 employés et un budget annuel de 11,1 milliards de dollars américains.
La direction de la politique économique de ce département suit l'évolution de la situation économique nationale et internationale et contribue à l'élaboration des mesures nécessaires pour faire face aux événements touchant les marchés financiers. Sa direction du terrorisme et du renseignement financier lutte contre le financement des groupes terroristes à l'intérieur comme à l'extérieur des États-Unis.
Sa direction des affaires internationales concourt à l'élaboration de la politique économique et financière internationale et à la participation du pays aux institutions financières internationales.
Le sénateur démocrate Max Baucus a relevé en 2004 que le département du Trésor consacrait considérablement plus de moyens à faire respecter l'interdiction pour les citoyens américains de voyager à Cuba qu'à enquêter sur le terrorisme. Entre 1990 et 2004, le département du Trésor a dirigé 93 investigations en rapport avec le terrorisme international, et 10 683 pour « empêcher les Nord-Américains d'exercer leur droit de voyager à Cuba »[2].
L'expression « chien de garde du Trésor »[3], parfois attribuée aux bons gestionnaires des fonds publics[4],[5], trouve sa source dans un fait réel : durant les premières années de sa création, le dispositif de sécurité du Trésor fédéral situé à Philadelphie se résume à un chien de garde (watchdog) du nom de Nero (Néron), acheté pour 3 dollars en 1793[6]. Si le gardien de nuit ne peut faire sa tournée, Néron tient la garde en solitaire[6].