Το 1926 εξελέγη πρώτη φορά βουλευτής Αργολιδοκορινθίας με το Κόμμα Ελευθεροφρόνων του Ιωάννη Μεταξά.[2] Το 1928 προσχώρησε στο Λαϊκόν Κόμμα, όπου αρχηγός ήταν ο θείος του, Παναγής Τσαλδάρης. Μετείχε στη δεύτερη κυβέρνηση του Παναγή Τσαλδάρη ως υφυπουργός Συγκοινωνιών (1933 - 1935), και στη συνέχεια ως υφυπουργός παρά τω πρωθυπουργώ.[3] Μετά το θάνατο του Παναγή Τσαλδάρη το 1936 έγινε μέλος της διοικούσας επιτροπής του Λαϊκού Κόμματος, το οποίο διέκοψε τη λειτουργία του με την επιβολή της δικτατορίας της 4ης Αυγούστου. Μετά την Απελευθέρωση, κατά τις εκλογές στις 31 Μαρτίου 1946, ανακηρύχθηκε αρχηγός του Λαϊκού Κόμματος και στη συνέχεια έγινε Πρόεδρος της πρώτης (κατόπιν ελεύθερων εκλογών) Κυβέρνησης της απελευθερωθείσας Χώρας.
Στις εκλογές του 1950 το Λαϊκό κόμμα ήλθε πρώτο, ενώ κατά τις εκλογές του 1951 με την ίδρυση του Ελληνικού Συναγερμού του Αλέξανδρου Παπάγου το Λαϊκό Κόμμα έχασε μεγάλο μέρος της εκλογικής του βάσης και ο Τσαλδάρης εξελέγη βουλευτής στην ιδιαίτερη εκλογική του περιφέρεια (Αργολιδοκορινθία). Στις εκλογές όμως του 1952 που διεξήχθησαν με την αλλαγή του εκλογικού νόμου σε πλειοψηφικό σύστημα δεν εξελέγη τόσο ο ίδιος όσο και οι υποψήφιοι του κόμματος. Το 1956 εκλέχτηκε βουλευτής με τη Δημοκρατική Ένωση, ενώ στις εκλογές του 1958, ως επικεφαλής της Ενώσεως Λαϊκών Κομμάτων απέτυχε να εκλεγεί. Αποσύρθηκε τότε από τα δημόσια πράγματα και επανεμφανίστηκε στα Συμβούλια του Στέμματος την εποχή των Ιουλιανών.
1Πρωθυπουργός πραξικοπηματικής κυβέρνησης. 2Πρωθυπουργός κυβέρνησης που δεν ελέγχει την Αθήνα. 3Υπό διαφορετικό τίτλο. 4Πρωθυπουργός της "Ελληνικής Πολιτείας" κατά τη διάρκεια της Κατοχής. 5Υπηρεσιακός πρωθυπουργός.