Lamb war Sohn des Telefontechnikers Willis Eugene Lamb Sr. und dessen Frau Marie Helen Metcalf. Er begann 1930 ein Studium der Chemie an der University of California, Berkeley, das er 1934 mit dem B.S. abschloss. 1938 wurde er bei Robert Oppenheimer in theoretischer Physik über die elektromagnetischen Eigenschaften von Kernsystemen promoviert. Anschließend ging er an die Columbia University und wurde 1945 zum Assistant Professor, 1947 zum Associate Professor und 1948 zum Professor berufen. Er wechselte 1951 an die Stanford-Universität in Kalifornien, 1953/54 war er Morris Loeb Lecturer in Harvard, von 1956 bis 1962 Wykeham Professor für Physik an der University of Oxford und anschließend Henry Ford II Professor an der Yale University in New Haven. Seit 1974 war Lamb Professor an der University of Arizona. 2002 wurde er emeritiert.
Lamb heiratete 1939 die aus Deutschland geflohene Geschichtsstudentin Ursula Schäfer. Nach dem Tod seiner ersten Frau heiratete Lamb 1996 die israelische Physikerin Bruria Kaufman.
Lamb beschäftigte sich mit der Wechselwirkung von Neutronen mit Materie, Feldtheorien der Kernstruktur, Theorien zum Betazerfall, Kosmischer Strahlung, Paarproduktion, Ordnungsphänomenen, Quadrupoleffekten in Molekülen, diamagnetischen Korrekturen zu nuklearen Resonanzexperimenten sowie der Theorie und dem Design von Magnetrons, der Theorie der Mikrowellenspektroskopie, dem Studium der Feinstruktur von Wasserstoff, Deuterium und Helium und der Verschiebungen der Energieniveaus durch quantenelektrodynamische Effekte. Nach ihm wurde der Effekt der Lambverschiebung (Lamb shift) benannt, den er experimentell untersuchte und 1949 mit Norman Kroll theoretisch erklärte.
Leon Cohen, Marvin Scully, Robert Scully: Willis E. Lamb, jr. A Biographical Memoir. In: National Academy (Hrsg.): Biographical Memoirs. 2009 (nasonline.org [PDF; 162kB]).
Willis E. Lamb. In: Physics History Network. American Institute of Physics (englisch), abgerufen am 22. Oktober 2018.
Webseite von Willis E. Lamb. University of Arizona, 2000, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 17. April 2001; abgerufen am 17. April 2001 (englisch).