Am 11. März 1869 wurde er von PräsidentUlysses S. Grant zum Außenminister der Vereinigten Staaten ernannt. Bekannt wurde Fish vor allem wegen seiner geschickten Verhandlungen in dem Konflikt mit Spanien und Großbritannien. 1871 und 1872 führte er auch die schwierigen Verhandlungen mit Großbritannien über die Alabamafrage und die Rechtmäßigkeit der an diese geknüpften indirekten Entschädigungsansprüche der USA. Es gelang Fish nicht, letztere gegenüber der britischen Regierung und dem zur Schlichtung dieses Streits aufgestellten Genfer Schiedsgericht im Januar 1872 durchzusetzen; gleichwohl erlangte er wenigstens eine Entschädigung in Höhe von 15,5 Millionen Dollar in Gold.
Nach dem Ende von Grants zweiter Amtszeit als Präsident am 4. März 1877 legte auch Fish sein Amt nieder und lebte seitdem in New York.
Michael J. Devine: Hamilton Fish. In: Edward S. Mihalkanin (Hrsg.): American Statesmen. Secretaries of State from John Jay to Colin Powell. Greenwood Press, Westport CT u. a. 2004, ISBN 0-313-30828-4, S. 191–199.