Das Bistum Fort Wayne-South Bend wurde am 8. Januar 1857 durch PapstPius IX. aus Gebietsabtretungen des Bistums Vincennes als Bistum Fort Wayne errichtet. Am 21. Oktober 1944 gab das Bistum Fort Wayne Teile seines Territoriums zur Gründung des Bistums Lafayette in Indiana ab. Eine weitere Gebietsabtretung erfolgte am 10. Dezember 1956 zur Gründung des Bistums Gary. Am 28. Mai 1960 wurde das Bistum Fort Wayne in Bistum Fort Wayne-South Bend umbenannt.