Пачаў сваю кар’еру Шкодран у моладзевых сістэмах у шэрагу невялікіх нямецкіх клубах. Паміж 2006 і 2009 гадамі знаходзіўся ў структуры клуба «Гамбург», пакуль у 2009 годзе не з’ехаў у Англію ў клуб «Эвертан».
За англійскі клуб ігрок дэбютаваў у матчы Лігі Еўропы супраць беларускага БАТЭ 16 снежня 2009 года, выйшаўшы на замену замест Тоні Гіберта. Пры гэтым за наступныя гады Шкодран гэтак ніколі не выступаў за клуб у Прэм’ер-лізе і ў студзені 2012 года пераехаў у італьянскую «Сампдорыю» на правах свабоднага агента. На той момант генуэзскі клуб выступаў у Серыі B.
26 мая 2012 года нямецкі футбаліст дэбютаваў за італьянскі клуб у матчы супраць «Варэзэ», дзе клуб з Генуі саступіў з лікам 1:3. 26 кастрычніка 2013 года Мустафі забіў свой першы гол за клуб у матчы Серыі A супраць «Аталанты». Гол стаў адзіным і пераможным у матчы.
7 жніўня 2014 года Мустафі падпісаў пяцігадовы кантракт з клубам Ла Лігі«Валенсіяй», паводле чутак трансфер іграка каштаваў іспанцам 8 млн еўра[3]. 30 жніўня 2016 года лонданскі «Арсенал» афіцыйна пацвердзіў пераход Мустафі[4].
З 2019 года стаў шмат прапускаць з-за траўм. 1 лютага 2021 года, разарваўшы кантракт з «Арсеналам», далучыўся да «Шальке 04»[5]. Па выніках сезона 2020/21 гельзенкірхенцы страцілі месца ў Бундэслізе, і абаронца пакінуў клуб.
У верасні 2021 года стаў іграком іспанскага клуба «Левантэ»[6]. Пакінуў «Левантэ» па заканчэнні сезона 2022/23.
Шкодран быў уключаны ў папярэдні спіс з 30 чалавек да чэмпіянату свету 2014 года, аднак у канчатковую заўяву не трапіў. Не зважаючы на гэта, пасля траўмы Марка Ройса ў таварыскім матчы супраць зборнай Арменіі, Мустафі быў прыцягнуты да складу зборнай у якасці замены Ройса[8]. Шкодран з’яўляўлся на пляцоўцы ў двух першым матчах, ввыходзячы на замены ў гульнях супраць зборнай Партугаліі і Ганы. У 1/8 фіналу абаронца выйшаў у стартавым складзе, аднак пазней быў заменены з-за траўмы.