PROFILPELAJAR.COM

Гістоновий код – гіпотеза відповідно до якої транскрипція генетичної інформації закодованої в ДНК є частково залежною від хімічних модифікацій у N-кінцевих ділянках гістонів, білків що утворюють нуклеосоми. Разом з іншими механізмами, такими як метилювання ДНК, ковалентні модифікації гістонів належать до епігенетичного коду.^[1] Гістони асоціюються з ДНК утворюючи нуклеосоми, які в свою чергу утворюють хроматинові нитки, із яких утворені хромосоми. Гістони є глобулярними протеїнами із вільним гнучким N-кінцем (який інколи називають «хвостом») який виступає з нуклеосоми. Багато з ковалентних N-хвостових модифікацій гарно корелюють із функціональними станами хроматину та з інтенсивністю експресії генів. Ключовою ідеєю гіпотези гістонового коду є те що ковалентні модифікації гістонів слугують для того щоб залучити інші функціональні білки (які мають також спеціальні домени для розпізнавання окремих модифікацій), а не просто для того щоб зміцнити або послабити нековалентні взаємодії між гістонами і ДНК. Протеїни залучені за допомогою ковалентного гістонового коду виконують певні функції, наприклад вмикають експресію генів.

Гіпотеза

Новизною гіпотези було припущення що організація хроматину на молекулярному рівні керується комбінаціями ковалентних модифікацій гістонів. Поки той факт, що ковалентні модифікації (такі як метилювання, ацетилювання, АДФ-рібозилювання, убіквітинилювання, фосфорилювання) гістонів впливають на структуру хроматину, є надійно встановленим, повне розуміння механізмів завдяки яким це відбувається є відсутнім. Хоча, деякі окремі випадки були детально вивчені. Наприклад було встановлено, що фосфорилювання залишків серину в позиціях 10 та 28 гістону H3 є маркером конденсованого хроматину. Також, комбінація із фосфориляції серину в позиції 10 та ацетилювання лізину 14 в гістоні H3 є молекулярним маркером активної транскрипції в цьому місці.

Модифікації

Широко відомі модифікації гістонів включають:^[2]

Метилювання

Метилюватись можуть амінокислотні залишки лізину та аргініну. Метильовані лізини є найбільш вивченими елементами гістонового коду і означають альтерації в рівні експресії генів. Метилювання залишків лізину H3K4 та H3K36 корелють з активацією транскрипції, тоді як деметилювання H3K4 корелює із тарнскрипційною неактивністю. Метилювання лізинів H3K9 та H3K27 корелює з транскрипційною репресією.^[3] Зокрема, H3K9me3 є ознакою гетерохроматину.^[4]

ацетилювання — під впливом HAT (histone acetyl transferase); деацетилювання — під впливом HDAC (histone deacetylase)

Ацетилювання як правило означає «розкриття» хроматину оскільки ацетильовані гістони не можуть утворити стабільну нуклеосому.

Існує велика кількість інших ковалентних модифікації гістонів які були відкриті із використанням високочутливої мас-спектрометрії.^[5]

Тип модифікаці	Гістон
Тип модифікаці	H3K4	H3K9	H3K14	H3K27	H3K79	H4K20	H2BK5
моно-метилювання	активація^[6]	активація^[7]		активація^[7]	активація^[7]^[8]	активація^[7]	активація^[7]
ди-метилювання	активація	репресія^[3]		репресія^[3]	активація^[8]
триметилювання	активація^[9]	репресія^[7]		репресія^[7]	активація,^[8] репресія^[7]		репресія^[3]
ацетилювання		активація^[9]	активація^[9]

H3K4me3 знайдений біля активно транскрибованих промоторів
H3K9me3 знайдений в перманентно вимкнених генах.
H3K27me знайдений в тимчасово вимкнених генах.^[7]
H3K36me3 знайдений в середині активно транскрибованих генів.
H3K9ac знайдений біля активно транскрибованих промоторів.
H3K14ac знайдений біля активно транскрибованих промоторів.

Складність гістонового коду

Гістоновий код є потенційно дуже складним. Кожен із чотирьох гістонів може бути модифікований багатьма різними способами одразу по декільком позиціям в хвості. Це дає велику кількість потенційно можливих комбінацій. Наприклад, гістон H3 містить 19 залишків лізину які можуть бути метильвані — а саме моно-, ди- або триметильовані. У випадку незалежності цих модифікацій можливе існування 4¹⁹ або 280 мільярдів комбінацій; це є значно більше ніж загальна кількість гістонів H3 у ядрі (6.4 Gb / ~150 bp на нуклеосому = ~ 44 мільйони гістонів у випадку найбільш компактного розташування нуклеосом). Кількість можливих значень комбінаторно зростає якщо враховувати ацетилювання лізинів (у випадку гістона H3 воно може відбуватись на 9 різних залишках), метилювання аргінінів (для H3 це три залишки) або треонін/серин/тирозинового фосфорилювання (для H3 це ще 8 залишків). Ця величезна кількість потенційно можливих комбінацій коду стає ще більшою якщо врахувати обидві копії H3 в нуклеосомі а також три інші пари гістонів.

Кожна нуклеосома в ядрі може мати унікальний «патерн». Нещодавне систематичне дослідження 40 гістонових модифікацій в промоторах генів людини виявило близько 4000 різних комбінацій, більше 3000 з яких існують тільки на одному промоторі. В той же час, набір із 17 комбінацій був знайдений одночасно більш ніж в 3000 генів.^[10]

Див. також

Гістони
Гістон-модифікуючи ензими

Посилання

↑ Jenuwein T, Allis C (2001). Translating the histone code. Science. Т. 293, № 5532. с. 1074—80. doi:10.1126/science.1063127. PMID 11498575.
↑ Strahl B, Allis C (2000). The language of covalent histone modifications. Nature. Т. 403, № 6765. с. 41—5. doi:10.1038/47412. PMID 10638745.
↑ ^а ^б ^в ^г Rosenfeld, Jeffrey A; Wang, Zhibin; Schones, Dustin; Zhao, Keji; DeSalle, Rob; Zhang, Michael Q (31 березня 2009). Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome. BMC Genomics. Т. 10. с. 143. doi:10.1186/1471-2164-10-143. PMC 2667539. PMID 19335899.{{cite news}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
↑ Hublitz, Philip; Albert, Mareike; Peters, Antoine (28 квітня 2009). Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation. The International Journal of Developmental Biology. Т. 10, № 1387. Basel. с. 335—354. ISSN 1696-3547.
↑ Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E та ін. (2011). Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification. Cell. Т. 146, № 6. с. 1016—28. doi:10.1016/j.cell.2011.08.008. PMC 3176443. PMID 21925322.
↑ Benevolenskaya EV (August 2007). Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation. Biochem. Cell Biol. 85 (4): 435—43. doi:10.1139/o07-057. PMID 17713579.
↑ ^а ^б ^в ^г ^д ^е ^ж ^и ^к Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (May 2007). High-resolution profiling of histone methylations in the human genome. Cell. 129 (4): 823—37. doi:10.1016/j.cell.2007.05.009. PMID 17512414.
↑ ^а ^б ^в Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (April 2008). DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells. Mol. Cell. Biol. 28 (8): 2825—39. doi:10.1128/MCB.02076-07. PMC 2293113. PMID 18285465.
↑ ^а ^б ^в Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I (June 2007). The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines. Genome Res. 17 (6): 691—707. doi:10.1101/gr.5704207. PMC 1891331. PMID 17567990.
↑ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S та ін. (2008). Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome. Nat Genet. Т. 40, № 7. с. 897—903. doi:10.1038/ng.154. PMC 2769248. PMID 18552846. Архів оригіналу за 13 квітня 2020. Процитовано 13 березня 2022.