Mesto bolo založené v dobe Rímskej ríše; vtedy sa nazývalo Salmantica či Helmantica. Postupne sa vyvinulo na dôležitú obchodnú križovatku. Od roku 589 tu sídlilo biskupstvo. Medzi rokmi 712 a 939 bola pod nadvládou Maurov. Po znovudobytí, najmä v 11. storočí, sa sem sťahovalo nové obyvateľstvo z mnohých častí polostrova.
Najväčší rozkvet mesto dosiahlo v 16. storočí, kedy bol postavený aj miestny chrám a kláštor svätého Štefana (San Esteban). Vedy prežila najslávnejšie obdobie miestna univerzita, na ktorej sa približne v roku 1580 ročne zapisovalo 6 500 študentov; v celom meste žilo 24 000 ľudí. V 17. storočí však, rovnako ako v celej Starej Kastílii, nastal citeľný úpadok. Počas tejto doby bolo však vybudované o. i. monumentálne námestie Plaza Mayor.
V bitke pri Salamance v roku 1812 porazila britsko-portugalská aliancia francúzske vojsko. Počas represií sprevádzajúcich reštauráciu absolutizmu bola univerzita zatvorená a po znovuotvorení už nedosiahla svoje výsadné postavenie; podobne samotná Salamanca sa pri územnej reforme v roku 1833 stala radovým provinčným mestom. V roku 1877 dorazila do mesta železnica.
Počas občianskej vojny bolo mesto oporným bodom frankistov. Dodnes tu sídli Archív španielskej občianskej vojny.
Historické centrum mesta patrí od roku 1985 k pamiatkam Svetového dedičstvaUNESCO. V roku 2002 získalo mesto titul Európske hlavné mesto kultúry. Salamanca sa ako jedno z nemnohých väčších španielskych miest potýka s úbytkom a najmä starnutím obyvateľstva.
Výuka španielčiny
Oblasť Kastília-León, v ktorej mesto leží je známa tým, že je kolískou španielčiny. Aj v súčasnosti je tu počuť najčistejšiu španielčinu takmer bez prízvuku, čo využívajú jazykové školy.
Doprava
Salamanca je odkázaná najmä na cestnú dopravu. Rýchlostné komunikácie (autovías) vedú v smeroch do miest Ávila, Valladolid, Zamora, Cáceres a na hranicu s Portugalskom. Železnice boli značne zredukované: po zrušení železnice v trase Vía de La Plata a odbočky na Porto zostali trate na Madrid a Medinu del Campo, obsluhované najmä regionálnymi vlakmi, a trať do portugalskej Guardy s jedným spojom denne. Význam miestneho letiska je len okrajový. Mestskú dopravu zaisťujú len autobusy.