Jeho otec, hoci sám hudobník, bol proti tomu, aby syn nastúpil na tú istú dráhu. Vďaka intervencii biskupa v Bari ho prijali na Konzervatórium sv. Onofria v Neapole ako väčšinu skladateľov neapolskej opernej školy. Študoval u Leonarda Lea a Francesca Durante.
Jeho prvá opera „Le Donne dispettose“ bola uvedená v Neapole roku 1755 a už o päť rokov neskôr dosiahol v Ríme prvý európsky úspech buffo-operou „La Cecchina ossia la buona Figliuola“ (Dobrá dcérka) na text Carla Goldoniho.
V rokoch 1758 až 1773 uviedol Piccini viac než 30 opier v Neapole, viac ako 20 v Ríme a ďalšie v iných talianskych mestách. Bol zástupcom hlavného kapelníka neapolskej katedrály, vyučoval spev a bol organistom v niekoľkých ďalších chrámoch Neapola. Stal sa aj druhým organistom Kráľovskej kaplnky.
V roku 1756 sa oženil so svojou žiačkou, speváčkou Vincenzou Sibillou, ktorá sa krátko po vydaji na manželovo želanie vzdala speváckej kariéry.
Roku 1776 ho pozvala kráľovná Mária Antoinetta do Paríža. Všetky jeho diela sa v Paríži stretli s veľkým úspechom a skladateľ dostal od parížskeho dvora tučnú rentu.
Veľkým rivalom na poli opernej tvorby v Paríži pre neho bol Christoph Willibald Gluck. Paríž bol v tom čase rozdelený na piccinistov a gluckistov. Túto rivalitu podporoval riaditeľ parížskej opery, ktorý si objednal u oboch skladateľov operu na rovnakú tému: Ifigenia na Tauride. Gluckova opera mala premiéru 18. mája1779, Picciniho nasledovala 23. januára1781. Hoci bola uvedená sedemnásťkrát, čo bol na vtedajšiu dobu obrovský úspech, neskôr upadla do zabudnutia, kým Gluckove dielo je trvalou súčasťou svetového repertoáru dodnes. V roku 1780 Gluck opustil Paríž a riaditelia opery sa pokúsili rozdúchať novú rivalitu medzi Piccinim a Sacchinim, čo sa im však už nepodarilo. Keď Christoph Willibald Gluck zomrel, navrhol Piccini, aby bol na jeho počesť v Paríži vybudovaný pomník. Projekt však sami gluckisti odmietli podporiť.
Roku 1784 sa Piccini stal profesorom na Kráľovskom konzervatóriu (L'école royale de chant et de déclamation). Po nástupe francúzskej revolúcie sa vrátil do Neapola. Z Paríža odišiel nie tak z politických dôvodov, ako skôr preto, že Republika mu kráľovskú rentu silno zredukovala. Neapolský kráľ Ferdinand IV. ho najprv srdečne prijal, keď sa však Picciniho dcéra vydala za francúzskeho jakobína, jeho priazeň rýchlo ochladla. Na Picciniho uvalili domáce väzenie a prežíval na príležitostných zákazkách pre divadla v Benátkach, Neapole a Ríme.
Do Paríža sa vrátil v roku 1798. Publikum ho prijalo s nadšením, penziu mu čiastočne vrátili, a bol dokonca vymenovaný za inšpektora reformovaného konzervatória (Institut national de musique). Staroba a choroba mu však už nedovoľovali pokračovať v doterajšom tvorivom nasadení.
Piccini bol neobyčajne plodný skladateľ. Sacchini uviedol, že skomponoval cez 300 opier. To číslo je aj napriek vysokému veku, ktorého sa skladateľ dožil, zrejme prehnané, prípadne sú do neho zarátané inscenácie diel na rôznych scénach. Borde a Ginguené sa prikláňajú k realistickejšiemu číslu 130 opier. Opier, ktoré sa zachovali a pri ktorých je preukázané autorstvo, je viac ako osemdesiat.
Aj keď sa v jeho diele prejavuje vplyv francúzskej a nemeckej opernej tvorby, patrí k typickým predstaviteľom neapolskej opernej školy.
Piccini obohatil taliansku komickú operu o lyrický citový výraz. Jeho opera Dobrá dcérka položila základ takzvanej plačlivej komédie. Namiesto typicky neapolskej drsnej komiky zvolil Piccini pre svoje komické opery sentimentálne námety z meštianskeho prostredia. Picciniho dielo si veľmi vážil W. A. Mozart.
