Восковидные липофусцинозы нейронов

Восковидные липофусцинозы нейронов
Микрофотография сердечной мышцы со следами накопления липофусцина, окраска гематоксилином и эозином
Микрофотография сердечной мышцы со следами накопления липофусцина, окраска гематоксилином и эозином
МКБ-11 5C56.1
МКБ-10 E75.4
МКБ-10-КМ E75.4
МКБ-9 330.1
MedlinePlus 001613
eMedicine neuro/498 
MeSH D009472

Воскови́дные липофусцино́зы нейро́нов (англ. NCL — Neuronal ceroid lipofuscinoses) — общее название широкой группы нейродегенеративных наследственных заболеваний, относящихся к лизосомным болезням накопления[1]. Симптомы болезней данной группы обусловлены чрезмерным накоплением пигмента липофусцина в лизосомах нервных клеток и многих других тканей организма, включая печень, селезёнку, миокард, почки. Избыточное отложение липофусцина в лизосомах вызывает зеленовато-жёлтое окрашивание при микроскопии в ультрафиолетовых лучах[2].

Историческая справка

Впервые описание данного заболевания опубликовано в 1826 году в Норвежском медицинском журнале доктором Кристианом Стенгелом (англ. Christian Stengel)[3][4][5][6], который сообщил о четырёх случаях семейных нейродегенеративных расстройств у братьев и сестёр, проживающих в небольшом шахтёрском посёлке в Норвегии.

Более фундаментальные описания опубликованы Ф. Е. Баттеном[англ.] (англ. F. E. Batten) в 1903 году[7], и Генрихом Фогтом[англ.] (англ. Heinrich Vogt) в 1905 году[8], в которых выполнены обширные клинические исследования нескольких семей. Приблизительно в то же время, немецкий невролог и психиатр Вальтер Шпильмейер[англ.] (нем. Walther Spielmeyer)[9] опубликовал подробное исследование трёх братьев и сестёр[10], с болезнью Шпильмейера — Фогта (англ. Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease) (ювенильная (юношеская) форма восковидного липофусциноза нейронов), которая привела его к убеждению, что описанная им болезнь не связана болезнью Тея — Сакса.

В 1913—1914 годах Макс Бильшовский (англ. Max Bielschowsky) описал позднюю инфантильную (детскую) форму восковидного липофусциноза нейронов[11]. Тем не менее, все вышеописанные формы по-прежнему относили в группу «семейный амавротический идиотизм», прототипом которого считали болезнь Тея — Сакса. В 1914 году Frederick Batten первым дифференцировал восковидные липофусцинозы нейронов и болезнь Тея-Сакса[12].

В 1931 году шведский психиатр и генетик Торстен Шегрен[англ.] (нем. Torsten Sjögren), в своём обзоре проанализировав 115 случаев опубликованных ранее документов обширных клинических и генетических исследований, пришёл к выводу, что болезнь Шпильмейера — Шегрена (англ. Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease — ювенильная форма восковидного липофусциноза нейронов) отличается генетически от болезни Тея — Сакса[13].

Проведя тщательные морфологические исследования, Шпильмейер, Герст, Эриксон, Земан и Альперт (англ. Spielmeyer, Hurst, Sjovall, Ericsson, Zeman and Alpert) пришли к выводу, что ранее описанные заболевания связаны с отложением (накоплением) пигмента в нейронах и относятся к отдельным типам болезни накопления[14]. Одновременно Терри и Корри (англ. Terry and Korey)[15], а также Свеннерхольм (англ. Svennerholm)[16] наглядно продемонстрировали конкретные ультраструктурные и биохимические особенности, которые возникают на фоне болезни Тея — Сакса. Результаты проведенной работы привели к чёткой идентификации описанных ранее наследственных заболеваний, а исследователи Земан и Донахью (англ. Zeman and Donahue) способствовали окончательному разделению восковидных липофусцинозов нейронов и болезни Тея-Сакса. Они предположили, что болезнь Бильшовского — Янского (англ. Jansky-Bielschowsky disease — поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов), болезнь Шпильмейера — Фогта (англ. Spielmeyer-Vogt disease — ювенильная или юношеская форма) и болезнь Куфса (англ. Kuf’s disease — зрелая или взрослая форма) являются вариантами совершенно другого заболевания, обладающего выраженными ультраструктурными и биохимическими отличиями от болезни Тея — Сакса и других форм сфинголипидоза[12].

Впоследствии Сантавуори и Халтиа (англ. Santavuori and Haltia) показали, что существует ранний детский вариант инфантильной формы восковидного липофусциноза нейронов (англ. Infantile neuronal ceroid lipofuscinoses (INCL))[17], который ранее исследователями Земан и Дикен англ. Zeman and Dyken был включён в болезнь Бильшовского — Янского (англ. Jansky-Bielschowsky disease).

Эпидемиология

Средняя частота встречаемости всех форм восковидных липофусцинозов нейронов в мире составляет 1:25 000[18].

Распространённость данной патологии в популяции Соединённых Штатов и стран Северной Европы превышает 1 случай на 10 000 человек[19].

Частота новых случаев (заболеваемость) значительно варьирует, в зависимости от страны[20]:

  • в исследовании, проведенном в Германии, сообщается о частоте возникновения новых случаев заболевания 1,28 на 100 000[21];
  • в исследовании, проведенном в Италии, сообщается о заболеваемости 0,56 на 100 000[22];
  • в исследовании, проведенном в Норвегии, приводится анализ заболеваемости: отмечен подъём в период с 1978 по 1999 год — 3,9 на 100 000 — на фоне низкой заболеваемости, которая регистрировалась в предыдущие десятилетия[23].

Наследование

Аутосомно-рецессивный механизм наследования болезни: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя вероятность того, что дети будут носителями мутантного гена (как их родители) — 50 %, вероятность рождения ребёнка без мутации — 25 %, вероятность рождения больного ребёнка — 25 %

В большинстве случаев заболевания группы восковидных липофусцинозов нейронов наследуются по аутосомно-рецессивному типу[1] и, таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Классификация

Болезни из группы восковидных липофусцинозов нейронов называют в соответствии с патологическими изменениями, которые наблюдаются в нервной системе[1].

Старые классификации условно делили восковидные липофусцинозы нейронов в зависимости от возраста, в котором начинали проявляться клинические признаки, на четыре типа: CLN1, CLN2, CLN3 и CLN4. Современная классификация основывается на сопоставлении типа заболевания с ассоциированным геном[24][25]. В ходе генетических исследований выявлены мутации шести генов человека (CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 и CLN8), которые ведут к развитию симптомокомплекса восковидных липофусцинозов нейронов. При этом CLN4 (в отличие от CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN6 и CLN8) не был сопоставлен определённый ген[18][26][27].

Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10):

В таблице приведена современная классификация типов восковидных липофусцинозов нейронов на основании данных молекулярной генетики.

Восковидные липофусцинозы нейронов объединяют несколько типов
редких наследственных метаболических заболеваний:

Тип

Болезнь (описание, характеристика)

OMIM

Хромосома (ген)

тип 1

Инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов (в том числе болезнь Сантавуори — Халтиа, англ. Infantile NCL, Santavuori-Haltia disease[28]) развивается на фоне дефицита лизосомного фермента пальмитоил-тио-эстеразы[29]. Заболевание начинается в возрасте пациента от 6 месяцев до 2 лет и быстро прогрессирует. Такие дети отличаются аномально маленьким размером головы (микроцефалия), плохо развиваются. Также характерны короткие, резкие мышечные сокращения, называемые миоклонические судороги. Начальные признаки этого расстройства наряду с прогрессирующей задержкой психомоторного развития, характеризуются другими двигательными расстройствами или аномалиями (слепотой). Инфантильная форма отличается наиболее быстрым прогрессированием клинической симптоматики, такие дети погибают в младшем школьном возрасте. Мутация гена, ответственного за развитие инфантильной формы восковидного липофусциноза нейронов также был выявлена в некоторых случаях ювенильной (юношеской) и зрелой (взрослой) формы. Вероятно, у таких пациентов частично сохранён синтез необходимого фермента, что способствует затяжному и менее тяжёлому течению заболевания.

256730

1p32
(CLN1)

тип 2

Болезнь Бильшовского — Янского (англ. Late Infantile NCL, Jansky-Bielschowsky disease) — поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов развивается на фоне дефицита лизосомного фермента трипептидил-пептидазы-1[30]. Заболевание начинается в возрасте между 2 и 4 годами жизни. Типичными ранними признаками являются потеря мышечной координации (атаксия) и припадки на фоне прогрессирующей умственной деградации, хотя умеренная задержка речевого развития может наблюдаться задолго до развития других симптомов. Эта форма быстро прогрессирует и заканчивается смертью в возрасте между 8 и 12 годами жизни ребёнка.

204500

11p15.5
(TPP1)

тип 3

Болезнь Баттена (англ. Juvenile NCL, Batten disease) — ювенильная (юношеская) форма заболевания начинается в возрасте от 5 до 8 лет. Типичными ранними признаками являются прогрессирующая потеря зрения, судороги, атаксия или неуклюжесть. Эта форма развивается медленнее и заканчивается смертью[31] в позднем подростковом возрасте или в начале 20-ти лет жизни, хотя известны отдельные случаи продолжительности жизни до 30 лет.

204200

16p12.1
(CLN3)

тип 4

Болезнь Куфса (англ. Adult NCL, Kufs disease) — зрелая (взрослая)[32] форма заболевания начинается, как правило, до 40 лет и сопровождается более слабыми проявлениями клинических симптомов, что способствует медленному прогрессированию болезни и не приводит к развитию слепоты. Хотя возраст наступления смерти в этой группе пациентов весьма вариабелен, тем не менее, данная форма способствует к сокращению продолжительности жизни[33].

204300 (AR),
162350 (AD)

(CLN6[34], DNAJC5)

тип 5

Финская поздняя инфантильная (детская) форма восковидного липофусциноза нейронов (англ. Variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinoses, vLINCL) — вариант заболевания впервые обнаруженный в Финляндии[35][36].

256731

13q21.1-q32 (CLN5)

тип 6

Вариант поздней инфантильной (детской) формы восковидного липофусциноза нейронов (англ. Variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinoses, vLINCL) — выявлен в Коста-Рике[37], Южной Америке, Португалии, Соединенного Королевства и других странах.

601780

15q21-q23 (CLN6)

тип 7

Вариант восковидного липофусциноза нейронов, связанный с мутацией гена MFSD8[38][39] (CLN7). Данный белок, по всей вероятности, локализуется на мембране лизосом[40].

610951

4q28.1-q28.2
(MFSD8, CLN7[40])

тип 8

Вариант восковидного липофусциноза нейронов — прогрессирующая эпилепсия с задержкой психического развития (англ. progressive epilepsy with mental retardation, EPMR)[41][42][43]
Турецкий вариант поздней инфантильной (детской) формы (англ. Variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinoses, vLINCL) — впервые выявлен в Турции[44][45].

610003


600143

8p23
(CLN8)

тип 9

Вариант восковидного липофусциноза нейронов, вызываемый дефицитом дигидро-церамид-синтазы — фермента лизосом. Данная форма заболевания впервые выявлена в Германии и Сербии.[46]

609055

тип 10

Вариант восковидного липофусциноза нейронов, вызываемый дефицитом катепсина D[47].

116840

11p15.5
(CTSD)

Клиническая картина

В зависимости от возраста, в котором появилась симптоматика, различают четыре формы заболевания[48]:

  • инфантильная (ранний детский вариант) — англ. Infantile neuronal ceroid lipofuscinoses (INCL);
  • инфантильная (поздний детский вариант) — англ. Late infantile neuronal ceroid lipofuscinoses (LINCL);
  • ювенильная (юношеская) — англ. Juvenile neuronal ceroid lipofuscinoses (JNCL);
  • зрелая (взрослая) — англ. Adult neuronal ceroid lipofuscinoses (ANCL).

Клиническая картина практически всех представителей группы восковидных липофусцинозов нейронов (нейродегенеративных лизосомных болезней накопления) характеризуется постоянно прогрессирующей потерей двигательных и психологических навыков, связанной с внутриклеточным накоплением липофусцина[48][49].

Симптоматика, характерная для всех типов восковидных липофусцинозов нейронов, включает признаки поражения центральной нервной системы с развивающейся и прогрессирующей атрофией головного мозга, которая обычно соответствует степени выраженности клинических нарушений. Впоследствии присоединяются судорожные припадки, особенно характерны миоклонические консульсии[1].

В случае инфантильной и ювенильной формы заболевания отмечают аномалию зрительного анализатора с последующей атрофией зрительного нерва, пигментным ретинитом и макулярной дегенерацией. Однако в случае зрелой (взрослой) формы эти признаки зачастую отсутствуют[1].

Диагностика

Несмотря на практически исключительно неврологическую симптоматику, которой проявляется данная группа лизосомных болезней накопления, электронная микроскопия позволяет обнаружить патологические включения пигмента липофусцина в лизосомах очень многих тканей. Немалую помощь в диагностике оказывает электронная микроскопия лейкоцитов, а также биоптатов печени и мышц[1].

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика различных представителей группы восковидных липофусцинозов нейронов основывается на клинических проявлениях[48]:

  • возраст, в котором начала проявляться патологическая симптоматика,
  • продолжительность заболевания,
  • раннее развитие слепоты и других неврологических расстройств,
  • форма накопления липофусцина (лабораторная диагностика).

Лечение

В настоящее время не существует общепринятой схемы терапии восковидных липофусцинозов нейронов, которая смогла бы вылечить, остановить, или хотя бы замедлить развитие клинической симптоматики. Тем не менее, применение противосудорожной терапии способствует снижению частоты возникновения судорожных приступов благодаря адекватно подобранной дозировке противоэпилептических препаратов. Кроме того, применение двигательной, речевой и профессиональной терапии может помочь пациентам сохранить навыки как можно дольше.

Несколько экспериментальных схем находятся на стадии клинических испытаний[50][51][52][53][54][55][56][57][58].

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., [[Медицина (издательство)|Медицина]], 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 7 декабря 2014. Архивировано 7 июня 2015 года.
  2. ↑ Stanislaus Journal of Biochemical Reviews May 1997 (англ.). Chris Gaugler, "Lipofuscin". wwwchem.csustan.edu. Дата обращения: 15 декабря 2014. Архивировано 15 июля 2007 года.
  3. ↑ Haltia M. The neuronal ceroid-lipofuscinoses: from past to present (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta[англ.]. — 2006. — October (vol. 1762, no. 10). — P. 850—856. — doi:10.1016/j.bbadis.2006.06.010. — PMID 16908122. (недоступная ссылка)  (англ.)
  4. ↑ synd/7 на Who Named It?  (англ.)
  5. ↑ C. Stengel. Beretning om et mærkeligt Sygdomstilfelde hos fire Sødskende. Eyr, 1826.  (англ.)
  6. ↑ Brean A. [An account of a strange instance of disease—Stengel-Batten-Spielmayer-Vogt disease] (норв.) // Journal of the Norwegian Medical Association[англ.]. — 2004. — Апрель (т. 124, № 7). — С. 970—971. — PMID 15088608.  (англ.)
  7. ↑ Batten, F. E. Cerebral degeneration with symmetrical changes in the maculae in two members of a family (англ.) // Eye[англ.] : journal. — 1902. — Vol. 23. — P. 386—390.  (англ.)
  8. ↑ Vogt, H. Über familiäre amaurotische Idiotie und verwandte Krankheitsbilder (нем.) // European Neurology[англ.] : magazin. — Basel, 1905. — Bd. 18, Nr. 2. — S. 161—171. — doi:10.1159/000213427.  (англ.)
  9. ↑ Медицинский словарь: Шпильмейер (Spielmeyer) Вальтер (1879—1935). vitaportal.ru. Дата обращения: 7 декабря 2014. Архивировано 10 декабря 2014 года.
  10. ↑ W. Spielmeyer. Klinische und anatomische Untersuchungen über eine besondere Form von familiärer amaurotische Idiotie. Freiburg im Breisgau, Gotha, 1907. Reprinted in Nissl: Histologische und histopathologische Arbeiten über die Grosshirnrinde 1908, 2: 193—213.  (англ.)
  11. ↑ Goebel H.H., Gerhard L., Kominami E., Haltia M. Neuronal ceroid-lipofuscinosis—late-infantile or Jansky-Bielschowsky type—revisited (англ.) // Brain Pathology[англ.] : journal. — 1996. — July (vol. 6, no. 3). — P. 225—228. — doi:10.1111/j.1750-3639.1996.tb00850.x. — PMID 8864279.  (англ.)
  12. ↑ 1 2 Студенческий научный кружок кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ. Нейрональный цероид-липофусциноз. neuro-pf.narod.ru/dokl/ceroid. Дата обращения: 9 января 2015. Архивировано 9 января 2015 года.
  13. ↑ K. G. T. Sjögren. Die juvenile amaurotische Idiotie. 1931.  (нем.)
  14. ↑ Zeman W., Alpert M. On the nature of the "stored" lipid substances in juvenile amaurotic idiocy (Batten-Spielmeyer-Vogt) (англ.) // Annales d'Histochimie[англ.] : journal. — 1963. — Vol. 8. — P. 255—257. — PMID 14171739.  (англ.)
  15. ↑ Terry R.D., Korey S.R. Membranous cytoplasmic granules in infantile amaurotic idiocy (англ.) // Nature : journal. — 1960. — December (vol. 188, no. 4755). — P. 1000—1002. — doi:10.1038/1881000a0. — PMID 13776040.
  16. ↑ Svennerholm L. The chemical structure of normal human brain and Tay-Sachs gangliosides (англ.) // Biochemical and Biophysical Research Communications[англ.] : journal. — 1962. — November (vol. 9, no. 5). — P. 436—441. — doi:10.1016/0006-291X(62)90030-X. — PMID 13979552.  (англ.)
  17. ↑ Santavuori P., Haltia M., Rapola J., Raitta C. Infantile type of so-called neuronal ceroid-lipofuscinosis. 1. A clinical study of 15 patients (неопр.) // J Neurol Sci.. — 1973. — March (т. 18, № 3). — С. 257—267. — doi:10.1016/0022-510X(73)90075-0. — PMID 4698309.  (англ.)
  18. ↑ 1 2 Энциклопедия заболеваний: Редкие болезни. Нейрональный цероидный липофусциноз 4 типа. rare-diseases.ru/ceroid. Дата обращения: 9 января 2015. Архивировано 9 января 2015 года.
  19. ↑ Vesa J., Chin M.H., Oelgeschläger K., et al. Neuronal ceroid lipofuscinoses are connected at molecular level: interaction of CLN5 protein with CLN2 and CLN3 (англ.) // Molecular Biology of the Cell : journal. — 2002. — July (vol. 13, no. 7). — P. 2410—2420. — doi:10.1091/mbc.E02-01-0031. — PMID 12134079. — PMC 117323.  (англ.)
  20. ↑ eMedicine – Neuronal Ceroid Lipofuscinoses: (англ.). Article by Celia H Chang. emedicine.com. Дата обращения: 7 декабря 2014. Архивировано 4 декабря 2008 года.
  21. ↑ Claussen M., Heim P., Knispel J., Goebel H.H., Kohlschütter A. Incidence of neuronal ceroid-lipofuscinoses in West Germany: variation of a method for studying autosomal recessive disorders (англ.) // American Journal of Medical Genetics[англ.] : journal. — 1992. — February (vol. 42, no. 4). — P. 536—538. — doi:10.1002/ajmg.1320420422. — PMID 1609834.  (англ.)
  22. ↑ Cardona F., Rosati E. Neuronal ceroid-lipofuscinoses in Italy: an epidemiological study (англ.) // American Journal of Medical Genetics[англ.]. — 1995. — June (vol. 57, no. 2). — P. 142—143. — doi:10.1002/ajmg.1320570206. — PMID 7668318.  (англ.)
  23. ↑ Augestad L.B., Flanders W.D. Occurrence of and mortality from childhood neuronal ceroid lipofuscinoses in norway (англ.) // Journal of Child Neurology[англ.] : journal. — 2006. — November (vol. 21, no. 11). — P. 917—922. — doi:10.1177/08830738060210110801. — PMID 17092455.  (англ.)
  24. ↑ Mole S.E., Williams R.E., Goebel H.H. Correlations between genotype, ultrastructural morphology and clinical phenotype in the neuronal ceroid lipofuscinoses (англ.) // Neurogenetics : journal. — 2005. — September (vol. 6, no. 3). — P. 107—126. — doi:10.1007/s10048-005-0218-3. — PMID 15965709.  (англ.)
  25. ↑ OMIM 256730  (англ.)
  26. ↑ Mole S. E., Williams R. E., Goebel H. H. Correlations between genotype, ultrastructural morphology and clinical phenotype in the neuronal ceroid lipofuscinoses. (англ.) // Neurogenetics. — 2005. — September (vol. 6, no. 3). — P. 107—126. — doi:10.1007/s10048-005-0218-3. — PMID 15965709. [исправить]
  27. ↑ Hobert J. A., Dawson G. Neuronal ceroid lipofuscinoses therapeutic strategies: past, present and future. (англ.) // Biochimica Et Biophysica Acta. — 2006. — October (vol. 1762, no. 10). — P. 945—953. — doi:10.1016/j.bbadis.2006.08.004. — PMID 17049436. [исправить]
  28. ↑ Santavuori P., Haltia M., Rapola J. Infantile type of so-called neuronal ceroid-lipofuscinosis (англ.) // Developmental Medicine and Child Neurology[англ.]. — 1974. — October (vol. 16, no. 5). — P. 644—653. — PMID 4371326.  (англ.)
  29. ↑ Voznyi Y.V., Keulemans J.L., Mancini G.M., et al. A new simple enzyme assay for pre- and postnatal diagnosis of infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (INCL) and its variants (англ.) // Journal of Medical Genetics[англ.]. — 1999. — June (vol. 36, no. 6). — P. 471—474. — doi:10.1136/jmg.36.6.471. — PMID 10874636. — PMC 1734393.  (англ.)
  30. ↑ OMIM 204500  (англ.)
  31. ↑ Rakheja D., Narayan S. B., Bennett M. J. Juvenile neuronal ceroid-lipofuscinosis (Batten disease): a brief review and update. (англ.) // Current Molecular Medicine. — 2007. — September (vol. 7, no. 6). — P. 603—608. — doi:10.2174/156652407781695729. — PMID 17896996. [исправить]
  32. ↑ Arsov T., Smith K. R., Damiano J., Franceschetti S., Canafoglia L., Bromhead C. J., Andermann E., Vears D. F., Cossette P., Rajagopalan S., McDougall A., Sofia V., Farrell M., Aguglia U., Zini A., Meletti S., Morbin M., Mullen S., Andermann F., Mole S. E., Bahlo M., Berkovic S. F. Kufs disease, the major adult form of neuronal ceroid lipofuscinosis, caused by mutations in CLN6. (англ.) // American Journal Of Human Genetics. — 2011. — 13 May (vol. 88, no. 5). — P. 566—573. — doi:10.1016/j.ajhg.2011.04.004. — PMID 21549341. [исправить]
  33. ↑ Goebel H. H., Braak H. Adult neuronal ceroid-lipofuscinosis. (англ.) // Clinical Neuropathology. — 1989. — May (vol. 8, no. 3). — P. 109—119. — PMID 2663281. [исправить]
  34. ↑ Arsov, T; et al. Kufs Disease, the Major Adult Form of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Caused by Mutations in CLN6 (англ.) // American Journal of Human Genetics[англ.] : journal. — 2011. — 13 May (vol. 88, no. 5). — P. 566—573. — doi:10.1016/j.ajhg.2011.04.004. — PMID 21549341. — PMC 3146726.  (англ.)
  35. ↑ Savukoski M., Klockars T., Holmberg V., Santavuori P., Lander E. S., Peltonen L. CLN5, a novel gene encoding a putative transmembrane protein mutated in Finnish variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. (англ.) // Nature Genetics. — 1998. — July (vol. 19, no. 3). — P. 286—288. — doi:10.1038/975. — PMID 9662406. [исправить]
  36. ↑ Varilo T., Savukoski M., Norio R., Santavuori P., Peltonen L., Järvelä I. The age of human mutation: genealogical and linkage disequilibrium analysis of the CLN5 mutation in the Finnish population. (англ.) // American Journal Of Human Genetics. — 1996. — March (vol. 58, no. 3). — P. 506—512. — PMID 8644710. [исправить]
  37. ↑ Gao H., Boustany R. M., Espinola J. A., Cotman S. L., Srinidhi L., Antonellis K. A., Gillis T., Qin X., Liu S., Donahue L. R., Bronson R. T., Faust J. R., Stout D., Haines J. L., Lerner T. J., MacDonald M. E. Mutations in a novel CLN6-encoded transmembrane protein cause variant neuronal ceroid lipofuscinosis in man and mouse. (англ.) // American Journal Of Human Genetics. — 2002. — February (vol. 70, no. 2). — P. 324—335. — doi:10.1086/338190. — PMID 11791207. [исправить]
  38. ↑ Siintola E., Topcu M., Aula N., Lohi H., Minassian B.A., Paterson A.D., Liu X.Q., Wilson C., Lahtinen U., Anttonen A.K., Lehesjoki A.E. The novel neuronal ceroid lipofuscinosis gene MFSD8 encodes a putative lysosomal transporter (итал.) // American Journal of Human Genetics[англ.] : diario. — 2007. — Luglio (v. 81, n. 1). — P. 136—146. — doi:10.1086/518902. — PMID 17564970. — PMC 1950917.  (англ.)
  39. ↑ Stogmann E., El Tawil S., Wagenstaller J., et al. A novel mutation in the MFSD8 gene in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (итал.) // Neurogenetics : diario. — 2009. — Febbraio (v. 10, n. 1). — P. 73—7. — doi:10.1007/s10048-008-0153-1. — PMID 18850119.  (англ.)
  40. ↑ 1 2 Entrez Gene: MFSD8 (англ.). Дата обращения: 7 декабря 2014.
  41. ↑ Haltia, M., Tyynela, J., Hirvasniemi, A., Herva, R., Ranta, U. S., Lehesjoki, A.-E. CLN8: Northern epilepsy.In: Goebel, H. H.; Mole, S. E.; Lake, B. D. (eds.) : The Neuronal Ceroid Lipofuscinoses (Batten Disease). Amsterdam: IOS Press 1999. Pp. 117—121.  (англ.)
  42. ↑ Herva R., Tyynelä J., Hirvasniemi A., Syrjäkallio-Ylitalo M., Haltia M. Northern epilepsy: a novel form of neuronal ceroid-lipofuscinosis. (англ.) // Brain Pathology (Zurich, Switzerland). — 2000. — April (vol. 10, no. 2). — P. 215—222. — doi:10.1111/j.1750-3639.2000.tb00255.x. — PMID 10764041. [исправить]
  43. ↑ Hirvasniemi A., Lang H., Lehesjoki A. E., Leisti J. Northern epilepsy syndrome: an inherited childhood onset epilepsy with associated mental deterioration. (англ.) // Journal Of Medical Genetics. — 1994. — March (vol. 31, no. 3). — P. 177—182. — doi:10.1136/jmg.31.3.177. — PMID 8014963. [исправить]
  44. ↑ Mitchell W. A., Wheeler R. B., Sharp J. D., Bate S. L., Gardiner R. M., Ranta U. S., Lonka L., Williams R. E., Lehesjoki A. E., Mole S. E. Turkish variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN7) may be allelic to CLN8. (англ.) // European Journal Of Paediatric Neurology : EJPN : Official Journal Of The European Paediatric Neurology Society. — 2001. — Vol. 5 Suppl A. — P. 21—27. — doi:10.1053/ejpn.2000.0429. — PMID 11589000. [исправить]
  45. ↑ Ranta S., Topcu M., Tegelberg S., Tan H., Ustübütün A., Saatci I., Dufke A., Enders H., Pohl K., Alembik Y., Mitchell W. A., Mole S. E., Lehesjoki A. E. Variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis in a subset of Turkish patients is allelic to Northern epilepsy. (англ.) // Human Mutation. — 2004. — April (vol. 23, no. 4). — P. 300—305. — doi:10.1002/humu.20018. — PMID 15024724. [исправить]
  46. ↑ Schulz A., Mousallem T., Venkataramani M., et al. The CLN9 protein, a regulator of dihydroceramide synthase (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2006. — February (vol. 281, no. 5). — P. 2784—2794. — doi:10.1074/jbc.M509483200. — PMID 16303764. Архивировано 18 декабря 2019 года.  (англ.)
  47. ↑ Faust P. L., Kornfeld S., Chirgwin J. M. Cloning and sequence analysis of cDNA for human cathepsin D. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 1985. — August (vol. 82, no. 15). — P. 4910—4914. — doi:10.1073/pnas.82.15.4910. — PMID 3927292. [исправить]
  48. ↑ 1 2 3 Pardo, C., et al. Accumulation of the adenosine triphosphate synthase subunit c in the mnd mutant mouse (англ.) // Am J Path : journal. — 1994. — Vol. 144, no. 4. — P. 829—835. — PMID 8160780. — PMC 1887237.  (англ.)
  49. ↑ Narayan S.B., Pastor J.V., Mitchison H.M., Bennett M.J. CLN3L, a novel protein related to the Batten disease protein, is overexpressed in Cln3-/- mice and in Batten disease (англ.) // Brain[англ.] : journal. — Oxford University Press, 2004. — August (vol. 127, no. Pt 8). — P. 1748—1754. — doi:10.1093/brain/awh195. — PMID 15240430.  (англ.)
  50. ↑ Safety Study of a Gene Transfer Vector for Children With Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (англ.). National Institutes of Health. Дата обращения: 15 декабря 2014. Архивировано 15 декабря 2014 года.
  51. ↑ Nathan's Battle – Clinical Trial Efforts (англ.). nathansbattle.com. Дата обращения: 15 декабря 2014. Архивировано из оригинала 9 мая 2008 года.
  52. ↑ Klein, Andrew Gene therapy trial offers new hope for Batten disease, a fatal neurological disease in children (англ.). Cornell Chronicle. news.cornell.edu. Дата обращения: 15 декабря 2014. Архивировано 27 сентября 2012 года.
  53. ↑ Safety Study of a Gene Transfer Vector (Rh.10) for Children With Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (англ.). National Institutes of Health. Дата обращения: 15 декабря 2014. Архивировано 25 февраля 2013 года.
  54. ↑ AAVRh.10 Administered to Children With Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis With Uncommon Genotypes or Moderate/Severe Impairment (англ.). clinicaltrials.gov. Дата обращения: 15 декабря 2014. Архивировано 25 февраля 2013 года.
  55. ↑ Dhar S., Bitting R.L., Rylova S.N., et al. Flupirtine blocks apoptosis in batten patient lymphoblasts and in human postmitotic CLN3- and CLN2-deficient neurons (англ.) // Annals of Neurology[англ.] : journal. — 2002. — April (vol. 51, no. 4). — P. 448—466. — doi:10.1002/ana.10143. — PMID 11921051. (англ.)
  56. ↑ Study of the Safety and Preliminary Effectiveness of Human Central Nervous System (CNS) Stem Cells (HuCNS-SC) in Patients With Infantile or Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (NCL) - Full Text View - ClinicalTrials.gov (англ.). clinicaltrials.gov. Дата обращения: 15 декабря 2014. Архивировано 15 декабря 2014 года.
  57. ↑ Lönnqvist T., Vanhanen S.L., Vettenranta K., et al. Hematopoietic stem cell transplantation in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (итал.) // Neurology[англ.] : diario. — Wolters Kluwer[англ.], 2001. — Ottobre (v. 57, n. 8). — P. 1411—1416. — doi:10.1212/wnl.57.8.1411. — PMID 11673581. Архивировано 30 апреля 2021 года.  (англ.)
  58. ↑ BDSRA – Batten Disease Support and Research Association (англ.). bdsra.org. Дата обращения: 15 декабря 2014. Архивировано 24 июля 2008 года.

Ссылки

Read other articles:

أحمد قائد معصار

هذه المقالة يتيمة إذ تصل إليها مقالات أخرى قليلة جدًا. فضلًا، ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالات متعلقة بها. (يوليو_2013) أحمد بن قائد معصار معلومات شخصية الميلاد 1 يناير 1926(1926-01-01)قرية المعمر ، مديرية همدان ، محافظة صنعاء الوفاة 13 أبريل 1955 (29 سنة)ميدان الشهداء محافظة تعز الجنسية ي...

 

 

Let's Play

Untuk kegunaan lain, lihat Let's Play (disambiguasi). Let's PlayAlbum studio karya NidjiDirilis16 Agustus 2009GenrePop rockDurasi41:41LabelMusica StudiosKronologi Nidji Top Up(2007)Top Up2007 Let's Play(2009) Liberty(2011)String Module Error: Match not found2011 Let's Play adalah album studio ketiga karya Nidji. Album ini dirilis pada tahun 2009 melalui Musica Studios. Singel yang dirilis dari album ini antara lain Sang Mantan, Ku Takkan Bisa, dan Dosakah Aku. Daftar lagu No.JudulDurasi1....

 

 

Fall in Love (Keke Wyatt song)

2014 single by Keke WyattFall in LoveSingle by Keke Wyattfrom the album Ke'Ke' ReleasedApril 25, 2014Recorded2013–2014Length3:53Label The NorthStar Group Aratek Entertainment Songwriter(s)Keke Wyatt and Robert ErnessKeke Wyatt singles chronology You & I (2012) Fall in Love (2014) Make Love (2015) Fall in Love is a song recorded by American R&B singer Keke Wyatt taken from her debut extended play (EP), Ke'Ke' (2014). The song was written by Keke Wyatt and Robert Erness. The song was ...

Синелобый амазон

Синелобый амазон Научная классификация Домен:ЭукариотыЦарство:ЖивотныеПодцарство:ЭуметазоиБез ранга:Двусторонне-симметричныеБез ранга:ВторичноротыеТип:ХордовыеПодтип:ПозвоночныеИнфратип:ЧелюстноротыеНадкласс:ЧетвероногиеКлада:АмниотыКлада:ЗавропсидыКласс:Пт�...

 

 

Riwayat versi Android

Distribusi versi Android secara global sejak Desember 2009. Hingga Januari 2015, Android 4.x Jelly Bean adalah versi Android yang paling populer, digunakan oleh sekitar 59% dari perangkat Android yang digunakan di seluruh dunia. Versi Android diawali dengan dirilisnya Android beta pada bulan November 2007. Versi komersial pertama, Android 1.0, dirilis pada September 2008. Android dikembangkan secara berkelanjutan oleh Google dan Open Handset Alliance (OHA), yang telah merilis sejumlah pembaru...

 

 

QCW-05

Artikel ini perlu diterjemahkan ke bahasa Indonesia. Artikel ini ditulis atau diterjemahkan secara buruk dari Wikipedia bahasa selain Indonesia. Jika halaman ini ditujukan untuk komunitas berbahasa tersebut, halaman itu harus dikontribusikan ke Wikipedia bahasa tersebut. Lihat daftar bahasa Wikipedia. Artikel yang tidak diterjemahkan dapat dihapus secara cepat sesuai kriteria A2. Jika Anda ingin memeriksa artikel ini, Anda boleh menggunakan mesin penerjemah. Namun ingat, mohon tidak menyalin ...

Honda Z

Not to be confused with Nissan Z-car or Honda ZR-V. This article is about the subcompact car. For the series of minibikes, see Honda Z series. Motor vehicle Honda ZOverviewManufacturerHondaAlso calledHonda 600 coupeHonda AZ600Honda Z360/Z600 Honda Coupe [1]Production1970–19741998–2002Body and chassisClassZ600 MicrocarZ360 Kei carBody style2-door coupéLayoutFF layoutRelatedN360/600PowertrainEngine354 cc I2 356 cc EA I2 598 cc I2Transmission4/5-spee...

 

 

Iain Moncreiffe of that Ilk

Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini.Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan atau coba peralatan pencari pranala.Tag ini diberikan pada November 2022. Sir Rupert Iain Kay Moncreiffe of that Ilk, 11th Baronet, CVO, QC (9 April 1919–27 Februari 1985) adalah seorang officer of arms dan genealog dari Britania Raya. Anak dari Lieutenant-Commander Gerald Moncreiffe, RN, dan Hilda, putri Comte de Miremon...

 

 

Independence Day (United States)

Public holiday celebrated on July 4 Fourth of July and 4th of July redirect here. For the calendar date, see July 4. For other uses, see Fourth of July (disambiguation). Independence DayFireworks displays, such as these over the Washington Monument in 1986, take place annually across the United States on July 4th, known as Independence Day.Also calledFourth of JulyObserved byUnited StatesTypeNational daySignificanceThe day in 1776 that the Declaration of Independence was adopted by the S...

Human sexual activity

Manner in which humans engage sexually This article is about sexual practices and related social aspects. For broader aspects of sexual behaviour, see Human sexuality. Sexual activity and sexual behaviour redirect here. For sexual behaviour of other animals, see Animal sexual behaviour. Sexual touching depicted in anerotic sketch by Thomas RowlandsonRelationships(Outline) Types Genetic or adoptive Kinship Family Parent father mother Grandparent Sibling Cousin By marriage Spouse Husband Wife O...

 

 

Irish calendar

Gregorian calendar as it is in use in Ireland Not to be confused with Public holidays in the Republic of Ireland. This article or section possibly contains synthesis of material which does not verifiably mention or relate to the main topic. Relevant discussion may be found on the talk page. (June 2015) (Learn how and when to remove this message) The factual accuracy of part of this article is disputed. The dispute is about not reflecting the continued use of these seasons in modern-day Irelan...

 

 

Wikipedia talk:WikiProject Video games

Video games Project‑class Video games portalThis page is within the scope of WikiProject Video games, a collaborative effort to improve the coverage of video games on Wikipedia. If you would like to participate, please visit the project page, where you can join the discussion and see a list of open tasks.Video gamesWikipedia:WikiProject Video gamesTemplate:WikiProject Video gamesvideo game articlesProjectThis page does not require a rating on the project's quality scale.Summary of Video gam...

Education in Mongolia

This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Education in Mongolia – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (August 2011) (Learn how and when to remove this message) Mongolia's education system has undergone colossal changes in the 20th century. The education reforms during communist times were a st...

 

 

Debbie Bampton

English footballer (born 1961) Debbie BamptonMBE Personal informationFull name Deborah BamptonDate of birth (1961-10-07) 7 October 1961 (age 62)Place of birth EnglandPosition(s) MidfielderYouth career BarnfieldSenior career*Years Team Apps (Gls)?–1981 Maidstone 1981–1982/3 Lowestoft Ladies 1983–1985 Howbury Grange 1985–1986 Millwall Lionesses 1987–1988 Despar Trani 80 1988–1991 Millwall Lionesses 1991–1992 Wimbledon 1992–1994 Arsenal 1994–2000 Croydon 2000 Doncaster Bel...

 

 

Álex Sola

Questa voce sull'argomento calciatori spagnoli è solo un abbozzo. Contribuisci a migliorarla secondo le convenzioni di Wikipedia. Segui i suggerimenti del progetto di riferimento. Álex SolaNazionalità Spagna Altezza178 cm Peso75 kg Calcio RuoloDifensore Squadra Getafe CarrieraGiovanili  Real Sociedad Squadre di club1 2017-2019 Real Sociedad B56 (0)[1]2019 Real Sociedad1 (0)2019-2020→  Numancia31 (1)2020-2022 Real Sociedad B16 (2)[2]...

Sala Chalermkrung Royal Theatre

Theatre in Bangkok, Thailand Sala Chalermkrung Royal TheatreSala Chalermkrung Royal Theatre in April 2021AddressPhra Nakhon, BangkokThailandOwnerCrown Property BureauTypeTheatreConstructionOpened2 July 1933Rebuilt1992Years active1933 to presentArchitectPrince Samaichaloem KridakornWebsitehttp://www.salachalermkrung.com Sala Chalermkrung Royal Theatre (Thai: ศาลาเฉลิมกรุง;RTGS: Sala Chaloem Krung) was originally a movie theatre in Bangkok, Thailand built in Moder...

 

 

Half (EP)

2015 EP by Joker XueHalfEP by Joker XueReleasedOctober 17, 2015 (2015-10-17)Recorded2015GenreMandopopLength15:08Label Ocean Butterflies Chaoshi Music[1] ProducerJoker XueJoker Xue chronology Gentleman(2015) Half(2015) Beginner(2016) Half is the second extended play by Chinese singer-songwriter Joker Xue. It was released on October 17, 2015, by Ocean Butterflies and later acquired by Xue's own label Chaoshi Music.[2] Background Half is the second of the ...

 

 

鍾逸人

鍾逸人攝於2015年性别男出生(1921-12-17)1921年12月17日 日治臺灣臺中州臺中市干城町石頭灘逝世2023年3月19日（2023-03-19）（101岁92天） 臺灣臺中市北區中國醫藥大學附設醫院国籍 大日本帝国（1921年－1945年） 中華民國（1945年－2023年）别名鍾天啓（化名）政党無黨籍 经历 大日本帝國陸軍臨時雇員 大日本帝國陸軍尉軍囑託 新生活促進隊隊長 三民主義青年團台中分團總務�...

Patrick T. Campbell

American educator Patrick T. Campbell10th Superintendent of Boston Public SchoolsIn office1931 – February 12, 1937Preceded byJeremiah E. BurkeSucceeded byArthur L. Gould Personal detailsBornPatrick Thomas Campbell(1871-04-14)April 14, 1871Jersey City, New Jersey, U.S.DiedFebruary 12, 1937(1937-02-12) (aged 65)Spouse Edith Hayes ​(m. 1899)​Children2Parent(s)Thomas CampbellMary Houghton CampbellAlma materBoston Latin SchoolHarvard CollegeProfessionEd...

 

 

Strafing (video games)

Video game movement technique For the video game, see Strafe (video game). This article has multiple issues. Please help improve it or discuss these issues on the talk page. (Learn how and when to remove these messages) This article may relate to a different subject or has undue weight on an aspect of the subject. Specifically, it focuses on multiplayer first-person shooter video game movement techniques. Please help relocate relevant information and remove irrelevant content. (July 2021) Thi...