Karierę polityczną zaczął Guinness w 1907 r., kiedy to został wybrany do rady hrabstwa Londyn. W tym samym roku uzyskał mandat parlamentarny wygrywając wybory uzupełniające do Izby Gmin w okręgu Bury St Edmunds. Po upadku rządu Lloyda George’a w 1922 r. został podsekretarzem stanu w Ministerstwie Wojny. W 1923 r. został finansowym sekretarzem skarbu. Urząd ten utracił po objęciu władzy przez Partię Pracy w styczniu 1924 r., ale już miesiąc później został członkiem Tajnej Rady. Po powrocie konserwatystów do władzy, co nastąpiło jeszcze w 1924 r., Guinness powrócił na swoje poprzednie stanowisko. W latach 1925–1929 był członkiem gabinetu jako minister rolnictwa i rybołówstwa. W Izbie Gmin zasiadał do 1931 r. Rok później otrzymał tytuł 1. barona Moyne i zasiadł w Izbie Lordów.
W latach 30. Moyne zaliczał się do grona stronników Winstona Churchilla i przeciwników polityki Neville’a Chamberlaina. W 1938 r. został przewodniczącym Królewskiej Komisji Indii Zachodnich, która miała opracować najlepszy system zarządzania brytyjskimi koloniami na Karaibach. We wrześniu 1939 r. Moyne stanął na czele Polish Relief Fund w Londynie i przekazał Polakom swój londyński dom przy 11 Grosvenor Place. W 1940 r. został parlamentarnym sekretarzem w Ministerstwie Rolnictwa i Rybołówstwa. W 1941 r. został ministrem kolonii i przewodniczącym Izby Lordów. W latach 1942–1944 był zastępcą rezydenta a Kairze, a następnie ministrem-rezydentem na Bliskim Wschodzie.
9 czerwca1942 r. na forum Izby Lordów Moyne wygłosił przemówienie, w którym skrytykował projekt syjonistów osiedlenia 3 milionów Żydów w Palestynie po zakończeniu wojny. W 1944 r. do Brytyjczyków zgłosił się węgierski Żyd, Joel Brand, który przekazał im propozycję Adolfa Eichmanna uwolnienia 1 miliona Żydów w zamian za 10 000 ciężarówek i innych dóbr od aliantów. Moyne miał wówczas powiedzieć: co ja mogę zrobić z milionem Żydów?.
Rankiem 6 listopada1944 r., nieopodal swojego kairskiego domu, Moyne padł ofiarą zamachu dokonanego przez członków syjonistycznej organizacji zbrojnej Lehi - Eliyahu Bet-Zuriego i Eliyahu Hakima. Moyne został postrzelony trzy razy i zmarł w szpitalu tego wieczora. Zamachowcy zostali ujęci na miejscu zamachu. Uznani za winnych zabójstwa zostali powieszeni 23 marca1945 r.
Publikacje
Walkabout; a Journey between the Pacific and Indian oceans, W. Heinemann Ltd., Londyn, 1936, OCLC 5351894
