W rejonie dzisiejszej ulicy wzniesiono w 1214 r. szpital i kościół św. Ducha. Fundatorem budowy był Henryk Brodaty, a kompleks należał do kanoników regularnych z wyspy Piasek opata Witosława. Budynki położone były na terenie na północ od współczesnej ulicy, przed bulwarem Ksawerego Dunikowskiego[11]. Kompleks miał połączenie z Nowym Miastem w rejonie Górki Kacerskiej na południu poprzez ulicę Bernardyńską[15]. W 1241 r. podczas najazdu Tatarów zostały one zburzone, a odbudowano je dzięki Henrykowi III, założycielowi Nowego Miasta. Ulica wzmiankowana była już w 1347 r., ale jeszcze jako bezimienna. Wspomina się tylko o posesji koło kościoła św. Ducha[11]. Pierwotnie ulica łączyła wylot ulicy Piaskowej z ulicą Bernardyńską przez Złoty Most[3][15][16][17]. Po likwidacji północnego odcinka wymienionej ulicy i zasypaniu w 1291 r. koryta rzecznego (Ujście Oławy, tzw. Białej Oławy) łączy wymienionego wyżej ulice. Od 1345 roku notuje się posesje by deme Heyligin geyste in der Nwinstad. W 1403 roku zarejestrowanych było kilkudziesięciu podatników. Uznaje się ten fakt za wskaźnik dużego zagęszczenia osadnictwa. Kolejna zmiana dotycząca ulicy wynikała z inwestycji hydrotechnicznej polegającej na wykonaniu przekopu kierującego wody rzeki Odry do dawnego koryta Białej Oławy. Połączenie z Nowym Miastem, do którego zaliczano ten rejon, zapewniał wspominany od 1465 r. most koło św. Klemensa[3], którego nazwa nawiązywała do kościoła św. Klemensa zbudowanego w 1406 r. przy skrzyżowaniu z ulicą Polską. Ówcześnie stanowił on filię świątyni przy szpitalu św. Ducha. Świątynia współcześnie nie istnieje[4][18]. W 1481 r. ufundowano kaplicę cmentarną św. Fabiana. W 1558 r. notuje się tylko 16 posesji leżących przy tej ulicy, naprzeciwko zespołu św. Ducha. W latach 1591–1591 zespół ten rozebrano, a na wolnym terenie zbudowano Bastion Piaskowy (Brama Piaskowa)[3].
Od 1813 roku przez kolejne lata etapami urządzana była Promenada Staromiejska biegnąca między innymi przez teren pomiędzy Odrą a ulicą św. Ducha[19]. W tym fragmencie współcześnie znajduje się tu Bulwar Xawerego Dunikowskiego. W latach 1906–1908, w miejscu Arsenału Piaskowego, zbudowano halę targową według projektu Richarda Plüddemanna i Heinricha Küstera[20].
Po wojnie, ponieważ znaczna część zabudowy w czasie oblężenia Wrocławia w 1945 r. w wyniku prowadzonych działań wojennych została zniszczona, również przekształceniom uległ układ tutejszych ulic. Między innymi 1964 r. zlikwidowano północny odcinek ulicy Bernardyńskiej, a już w 1966 r. południowy odcinek ulicy św. Ducha. W miejscu po zlikwidowanych ulicach i rozebranych pozostałościach zabudowy powstały budynki spółdzielni mieszkaniowej, a za nimi szkoła[11][15][21][22][23].
Zarówno nazwa platea S. Spiritus, Heiligegeiststraße, jak i obecna nazwa św. Ducha, wywodzą się od dawnego kościoła pod tym wezwaniem, jak i szpitala noszącego wymienione imię[3][24]. Świątynia współcześnie nie istnieje. Współczesna nazwa ulicy została nadana przez Zarząd Miejski i ogłoszona w okólniku nr 60 z 21.09.1945 r. oraz nr 76 z 19.10.1945 r.[1]
Teren przy współczesnym odcinku ulicy po stronie południowej zabudowany jest zabytkowym budynkiem Hali Targowej i parkingu[5][12][33][34]. Strona północna natomiast przeznaczona jest na tereny zielone obejmujące Bulwar Xawerego Dunikowskiego w ramach Promenady Staromiejskiej, kształtowany w nawiązaniu do przepływającej za nim rzeki Odra[5][12][13][14][33]. W miejscu zlikwidowanego w latach 60. XX wieku odcinka południowego posadowione są budynki mieszkalne i dalej szkoła[11][15][21][22], położona przy ulicy Wincentego Kraińskiego 1 (w różnych okresach była to szkoła: podstawowa – nr 104 imienia Marii Konopnickiej, nr 29 imienia Konstytucji 3 Maja, lub gimnazjum – nr 29)[35]. Pomiędzy terenem szkoły i budynkami przewidziano niewielki skwer[36].
Obszar, na którym położona jest ulica św. Ducha, podlega ochronie w ramach zespołu urbanistycznego Starego Miasta z XIII–XIX wieku, wpisanego do rejestru zabytków pod nr. rej.: 196 z 15.02.1962 oraz A/1580/212 z 12.05.1967 r.[39][40]. Inną formą ochrony tych obszarów jest ustanowienie historycznego centrum miasta, w nieco szerszym obszarowo zakresie niż wyżej wskazany zespół urbanistyczny, jako pomnik historii[41][42]. Samo miasto włączyło ten obszar jako cenny i wymagający ochrony do Parku Kulturowego "Stare Miasto", który zakłada ochronę krajobrazu kulturowego oraz uporządkowanie, zachowanie i właściwe kształtowanie krajobrazu kulturowego oraz historycznego charakteru najstarszej części miasta[43].
Przy ulicy i w najbliższym sąsiedztwie znajdują się następujące zabytki:
połowa XIII wieku, druga połowa XIII wieku, początek XVII wieku (przebudowa), lata 1682–1695, początek XX wieku, 1929 (renowacja), po 1945 r., 2009 r. (renowacja i remont)[12] (1232 r., XIV, XVII – XVIII wiek, po 1945 r.[48]) zespół klasztorny premonstrantów[48]:
↑W przywołanym tu spisie zabytków województwa dolnośląskiego podaje się, że Hala Targowa położona jest przy placu Nankiera, co zapewne stanowi zaszłość[44]. Współczesny jej adres jest przypisany do ulicy Piaskowej numer 17[12].
Mosty - wykaz, „ZDiUM/Infrastruktura/Obiekty inżynierskie/Mosty”, Ewa Iwanska, Zarząd Dróg i Utrzymania Miasta, Wrocław, 22 listopada 2016 [dostęp 2019-10-07](pol.).
System Informacji Przestrzennej Wrocławia, Wrocław: Dział Systemu Informacji Przestrzennej Biura Rozwoju Wrocławia, 2019 [dostęp 2019-06-06](pol.).strona główna serwisu
Wykaz dróg przebiegających przez miasto Wrocław, „ZDiUM/Infrastruktura/Ulice Wykaz dróg w zarządzie ZDiUM”, Ewa Iwanska, sporządziła ZDJOGA/NOXE/, Zarząd Dróg i Utrzymania Miasta, Wrocław, 20 września 2019 [dostęp 2019-09-21](pol.).
Wykaz sygnalizacji świetlnych, „ZDiUM/Infrastruktura/Wykaz sygnalizacji, w tym pracujących całodobowo w trybie kolorowym”, Ewa Iwanska, Zarząd Dróg i Utrzymania Miasta, Wrocław, 5 września 2016 [dostęp 2019-10-03](pol.).