Z wykształcenia prawnik, studia ukończył na wydziale prawa w Aix-en-Provence[2]. W 1931 podjął praktykę w zawodzie adwokata. W 1933 zaangażował się w działalność polityczną w ramach Francuskiej Sekcji Międzynarodówki Robotniczej (SFIO). W okresie II wojny światowej działał w ruchu oporu. Współtworzył sieć wywiadowczą Réseau Brutus, był członkiem podziemnego kierownictwa socjalistów. Po wyzwoleniu został redaktorem naczelnym gazety „Le Provençal”, stał też przez pewien czas na czele delegacji miejskiej w Marsylii[1].
W latach 1945–1946 zasiadał w pierwszej i drugiej konstytuancie. W 1946 uzyskał mandat deputowanego do Zgromadzenia Narodowego I kadencji IV Republiki. W 1951 i 1956 wybierany na kolejne kadencje[1]. Pełnił także różne funkcje rządowe. Od stycznia do czerwca 1946 był sekretarzem stanu do spraw informacji. Od grudnia 1946 do stycznia 1947 zajmował stanowisko podsekretarza stanu do spraw terytoriów zamorskich. W lipcu 1950 objął urząd ministra marynarki handlowej, który sprawował do lipca 1951. Od lutego 1956 do czerwca 1957 był ministrem terytoriów zamorskich[1]. W 1953 został merem Marsylii, stanowisko to zajmował nieprzerwanie przez 33 lata do czasu swojej śmierci[1].
Był przeciwnikiem przejęcia władzy przez generała Charles’a de Gaulle’a. W 1958, w wyborach do Zgromadzenia Narodowego I kadencji V Republiki, nie utrzymał mandatu poselskiego[1]. W 1959 wszedł w skład Senatu, ponownie wybrany do wyższej izby parlamentu w 1962[3]. Jeszcze w tym samym roku powrócił do Zgromadzenia Narodowego, uzyskując mandat deputowanego II kadencji. W sześciu kolejnych wyborach (1967, 1968, 1973, 1978, 1981 i 1986) z powodzeniem ubiegał się o reelekcję. Był m.in. przewodniczącym frakcji socjalistycznej[1].
W trakcie jednej z debat znieważył gaullistowskiego posła René Ribièrego. Wobec odmowy wycofania obrazy został przez oponenta wyzwany na pojedynek na szpady. Do potyczki doszło 21 kwietnia 1967 – została przerwana po tym, jak Gaston Defferre dwukrotnie zranił przeciwnika. Wydarzenie to zostało określone jako ostatni znany pojedynek o honor w historii Francji[4][5].
Jako przedstawiciel socjalistów Gaston Defferre kandydował w wyborach prezydenckich w 1969. Start ten zakończył się porażką przedstawiciela lewicy, który otrzymał 5,0% głosów (reprezentujący komunistów Jacques Duclos dostał ponad cztery razy więcej głosów)[1][6]. Brał następnie udział w procesie zjednoczenia środowisk socjalistycznych, w wyniku którego powstała Partia Socjalistyczna[1].
W 1981, po objęciu przez François Mitterranda urzędu prezydenta, powrócił w skład rządu. Od maja 1981 do lipca 1984 był ministrem spraw wewnętrznych i decentralizacji w trzech gabinetach Pierre’a Mauroy. Do marca 1983 jednocześnie w dwóch pierwszych rządach tego premiera pełnił funkcję ministra stanu. Od lipca 1984 do marca 1986 był członkiem gabinetu Laurenta Fabiusa jako minister stanu oraz minister planowania regionalnego[7].
