1958 – szkolenie doskonalące, zakończone świetnymi wynikami, przeszedł na samolocie F-86L w bazie Moody w Georgii. Następnie został skierowany do służby w 526 eskadrze myśliwców przechwytujących (526th Fighter Interceptor Squadron) w bazie lotniczej Ramstein w Niemczech. Służył tam przez trzy lata.
Wrzesień 1965 – w bazie Edwards w Kalifornii ukończył kurs w Wojskowej Szkole Pilotów Doświadczalnych (Air Force Aerospace Research Pilot School) w klasie 64-C.
Po odbytym przeszkoleniu został instruktorem kontroli systemów i pilotażu samolotów: F-101, F-104 i T-33.
1966–1975 – wchodził w skład Korpusu Astronautów NASA.
1 stycznia 1976 – zakończył czynną służbę wojskową, przechodząc do rezerwy w stopniu generała brygady.
1990 – otrzymał doktorat honorowy Francis Marion University.
Jako pilot wylatał 4147 godzin, z czego 3632 na samolotach z napędem odrzutowym.
Kariera astronauty
4 kwietnia 1966 – zakwalifikował się do piątej grupy astronautów NASA (NASA 5).
1969 – podczas misji Apollo 10 i Apollo 11 utrzymywał łączność (CapCom) z załogami przebywającymi w kosmosie z ośrodka kierowania lotem. W czasie misji Apollo 10 był również członkiem naziemnej załogi wspierającej. Później został włączony w skład załogi rezerwowej wyprawy Apollo 13 i załogi podstawowej lotu Apollo 16. W obu wypadkach przydzielono mu funkcję pilota modułu księżycowego.
16–27 kwietnia 1972 – uczestniczył w misji Apollo 16.
Grudzień 1972 – podczas misji Apollo 17 należał do załogi rezerwowej. Zastąpił w niej Jamesa Irwina, który wcześniej odszedł z NASA.
Grudzień 1975 – opuścił Korpus Astronautów NASA.
Apollo 16
16 kwietnia 1972 wystartował w kosmos na pokładzie statku kosmicznego Apollo 16 jako pilot modułu księżycowego „Orion”. Dowódcą wyprawy był John Young, zaś pilotem modułu dowodzenia „Casper” – Thomas Mattingly. 21 kwietnia Young i Duke wylądowali na powierzchni Księżyca. Było to piąte lądowanie człowieka na Srebrnym Globie. Moduł księżycowy „Orion” osiadł w pobliżu krateru Descartesa. Astronauci spędzili w nim ponad 71 godzin. Podczas trzech wyjść na zewnątrz pojazdu Young i Duke poruszali się po powierzchni Księżyca za pomocą pojazdu LRV: 21 kwietnia – przez 7 godzin i 14 minut, 22 kwietnia – przez 7 godzin i 23 minuty i 23 kwietnia – przez 5 godzin i 40 minut. W sumie obaj pokonali dystans ponad 27 km, oddalając się od lądownika na maksymalną odległość 4,6 km. Zebrali i dostarczyli na Ziemię około 96 kg skał księżycowych. Po pomyślnej realizacji zadań, 27 kwietnia kapsuła z astronautami wodowała na Oceanie Spokojnym. Po niespełna 40 minutach załoga statku Apollo 16 znalazła się na pokładzie okrętu ratowniczego – lotniskowca USS „Ticonderoga”.
Po opuszczeniu NASA
Grudzień 1975 – marzec 1978 – pracował w firmie Orbit Corp. w San Antonio w Teksasie.
Marzec 1978 – podjął samodzielną działalność biznesową. Był szefem firmy inwestycyjnej Duke Investments oraz prezesem Charlie Duke Enterprises.