Rubinstein er kanskje mest kjent for å spille et eksentriske medium ved navn Tangina Barrons i kultfilmen «Poltergeist» fra 1982 og denne filmens oppfølgere, Poltergeist II: The Other Side og Poltergeist III som ble gitt ut henholdsvis i 1986 og 1988. Rubinstein ble tildelt et stipend til University of Pittsburgh, hvor hun fikk en bachelorgrad i bakteriologi og ble medlem av den nasjonale Sorority Phi Sigma Sigma. Rubinstein flyttet til Berkeley, California, i en alder av 25 år, studerte ved University of California, Berkeley, samtidig som hun arbeidet på medisinsk laboratorium og som tekniker ved forskjellige blodbanker.
I 1978 bestemte Zelda Rubinstein seg for å begynne på en karrière som skuespiller. Hun studerte skuespill ved University of California. Med filmen Poltergeist kom hennes første store rolle i en film. Hun var aktiv både på film og fjernsyn etter Poltergeist-filmene fra 1980-tallet. Hennes siste rolle var i 2007 i skrekkfilmen Behind the Mask: The Rise of Leslie Vernon. Rubinstein var aktiv i kampen mot aids og hiv siden 1984. Hun opptrådte i en rekke annonser som spesielt var rettet mot homofile menn for å fremme sikrere sex for å forhindre at flere mennesker blir smittet av aids.
