Cagneys første profesjonelle rolle var som en kvinne i revyen Every Sailor (1919). Han tilbrakte flere år i vaudeville og som komiker frem til han fikk sin første store rolle i 1925. Cagneys syvende film, Samfunnets fiende (1931), ble en av de mest innflytelsesrike gangsterfilmer fra denne perioden. Cagney ble anklaget for å være en kommunistisk sympatisør i 1934 og igjen i 1940. Anklagen fra 1934 stammet fra et brev fra en lokal kommunist som ble funnet av politiet. Brevet hevdet at Cagney skulle verve andre kjente Hollywood-stjerner til kommunistiske møter. Cagney benektet dette.
