Kraštas buvo Romos imperijos prijungtas 146 m. pr. m. e. po žiaurių karų Balkanuose. 167 m. pr. m. e. buvo nukariautas Epyras, 148 m. pr. m. e. romėnų karvedys Quintus Caecilius Metellus nugalėjo Makedonijos karalystės karalių Andriską, o po dvejų metų romėnų generolas Lucijus Mumijus sunaikino Korinto miestą, jo gyventojus išžudė ar pardavė į vergiją, o šventyklos buvo apiplėštos dėl skulptūrų romėnų viloms. Jis už savo veiksmus buvo apdovanotas pravarde Achaicus. Tuo metu visos romėnų nukariautos graikų sritys, kartu su istorine Makedonija, Epyru ir pietine Ilyrija buvo apjungtos į vieną administracinį vienetą - Makedonijos provinciją.
88 m. pr. m. e. Mitridatas VI Eupatorius, Ponto karalystės karalius, pradėjo karą su Roma ir laimėjo daugelio graikų miestų paramą. Kornelijaus Sulos vadovaujami legionai išstūmė Mitridatą iš Graikijos, sutriuškino sukilimą, 86 m. pr. m. e. nusiaubdami Atėnus, o kitais metais - Tėbus. Sula buvo liūdnai pagarsėjęs dėl graikų meno kūrinių niokojimo. Romos bausmė maištavusiems miestams buvo sunki, maišto nuslopinimas pavertė centrinę Graikiją griuvėsiais. Achajos pirkliai nebebuvo konkurentai Romai.
Makedonijos diecezija
Po Antonijaus ir Kleopatros pralaimėjimo, Augustas 27 m. pr. m. e. nuo Makedonijos atskyrė Achają ir suformavo atskirą senatorinę provinciją, taip sumažindamas provincijos teritoriją. Dar vėliau nuo Makedonijos atskirta Senojo Epyro provincija. Po III a. pabaigos Diokletiano administracinių reformų Makedonija padalinta į keturias dalis: vakaruose atskirtas Naujasis Epyras, pietuose Tesalija, o likusi teritorija padalinta į Pirmąją Makedoniją (su sostine Tesalonikuose) ir Antrąją Makedoniją (su sostine Stobi). Visos šios naujos provincijos, kartu su Achaja, Senuoju Epyru ir Kreta priskirtos Makedonijos diecezijai, kuri priskirta Rytų Romos imperijai. Būtent šių dviejų Makedonijų teritorija nuo Viduramžių tapo istoriniu Makedonijos regionu.
Romos valdymo laikais Makedonija atgavo tam tikrą stabilumą ir ekonominį klestėjimą, nors nesivystė taip sparčiai, kaip ryčiau buvusios romėnų provincijos Azijoje. Provincijos ekonomikai svarbus buvo romėnų kelias Via Egnatia ir jūriniai uostai Dionas, Pela, Tesalonikai, Kasandrėja.
VII a. provincijos teritorijas nusiaubė pietų slavai, kurie apgyvendino Makedoniją. Tarp jų svarbiausios gentys buvo berzitai, sagudatai, velegezitai, rinhiniai, strumianai. Tuo pačiu metu iš rytų į provincijos teritorijas migravo bolgarai, vadovaujami caro Kubero. Galiausiai beveik visa teritorija buvo prijungta prie Bulgarijos imperijos. Bizantijai priklausę provincijos likučiai aplink Tesalonikų miestą perorganizuoti į Tesalonikų temą.
