Dombrovskis è membro della dirigenza di Nuova Era dal 2002. Dal 2002 al 2004 fu ministro delle finanze della Lettonia e fu membro del Saeima (parlamento lettone) durante l'ottava legislatura (2002—2004). Fu in seguito osservatore presso il Consiglio dell'Unione europea (2003—2004).
In quanto parlamentare europeo, Dombrovskis è membro di tre suoi comitati: comitato per il budget, delegazione per l'Assemblea parlamentare unita ACP—UE, delegazione per l'assemblea parlamentare euro-latino americana. È inoltre sostituto al comitato degli affari economici e monetari, al comitato sul controllo del budget e nella delegazione del comitato per la cooperazione parlamentare UE-Kazakistan, UE-Kirghizistan e UE-Uzbekistan, e per le relazioni con Tagikistan, Turkmenistan e Mongolia.
Dombrovskis fu anche uno dei sei membri del Parlamento Europeo che hanno partecipato alla missione di osservazione in Togo per le elezioni parlamentari del 2007.[2]
Il 12 marzo 2009 il parlamento lettone ha approvato la nomina di Dombrovskis.
Alle elezioni del 2010 è stato riconfermato primo ministro. Il suo governo è stato costretto alle dimissioni del parlamento, ma alle elezioni del 2011, sostenuto da una coalizione di centrodestra in parlamento, ha ottenuto un terzo mandato.[3]
Si dimette dall'incarico il 27 novembre 2013, a seguito di un incidente avvenuto a Riga il 21 novembre nel quale sono morte 54 persone a causa del crollo del tetto di un supermercato della catena Maxima[4]. Il 22 gennaio 2014 è stato sostituito nell'incarico di primo ministro dall'ex-ministro dell'agricoltura Laimdota Straujuma, prima donna a capo del governo lettone[5].
Riconfermato anche nella commissione von der Leyen I nel ruolo di vice-presidente (con delega esecutiva per un'Europa al servizio delle persone), assume di nuovo l'incarico di Commissario per i servizi finanziari.
Dal 26 agosto 2020, a seguito delle dimissioni di Phil Hogan dall'incarico di Commissario europeo per il commercio, ha assunto ad interim questo portafoglio[6]. Successivamente in ottobre è avvenuto uno scambio di incarichi con la nuova commissaria irlandese Mairead McGuinness, cui ha ceduto il portafoglio per i servizi finanziari, assumendo in via definitiva quello del commercio a partire dal 12 ottobre.
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