Mac nacque a Chicago da una ragazza madre, che morì quando lui aveva sedici anni. Frequentò poi la Chicago Vocational Career Academy. Gli esordi della sua carriera risalgono a quando era alla High School, facendo degli shows per i bambini del vicinato della zona sud di Chicago. In seguito si trasferì a Tampa. In giovinezza fece diversi lavori.
Nel 1997 Mac continuò nei suoi ruoli da comico, in giro per gli States come uno dei The Kings of Comedy. Nel 2001 la Fox lo ospitò in una sitcom, The Bernie Mac Show, basata sulla sua vita privata. Ottenne alcune candidature agli Emmy Awards. Morì la mattina del 9 agosto 2008 all'ospedale Northwestern Memorial, Chicago, a causa di alcune complicazioni sopraggiunte in seguito a una polmonite, dovuta ad un sistema immunitario compromesso a causa della sarcoidosi.
Vita privata
Era sposato dal 1977 con la produttrice Rhonda McCullough, da cui ebbe una figlia, nata nel 1978, di nome Je'Niece, che a sua volta è sposata e ha una bambina di nome Jasmine.
