כשחקן התפרסם בעיקר בקבוצת סמפדוריה האיטלקית, שם רשם 555 הופעות ועזר לקבוצה לזכות באליפות הסרייה א', בקופה איטליה ובגביע המחזיקות. ברשותו 36 הופעות במדי הנבחרת האיטלקית. כשחקן, גילה עניין רב וכישרון באימון שחקנים ואף ערך אסיפות קבוצה במחציות של משחקים שונים והיה לעוזרו של סוון גוראן אריקסון כשזה אימן אותו בלאציו.
כמאמן
לאחר פרישתו, החל מנצ'יני בקריירת אימון מוצלחת. בין הישגיו הגעה לחצי גמר הגביע הלאומי במדינה בה אימן בין השנים 2002 ל-2011, וכן להצעיד את קבוצותיו 4 שנים ברציפות לגמר קופה איטליה: עם לאציו פעם אחת ועם אינטר מילאנו שלוש פעמים. אימן את אינטר בין השנים 2004–2008 וזכה עם הקבוצה בשלוש אליפויות איטליה, פעמיים בגביע האיטלקי ופעמיים בסופרקאפ האיטלקי. בעונת 2011/2012 זכה להצעיד את קבוצת מנצ'סטר סיטי האנגלית לאליפות הפרמייר ליג באנגליה לאחר 44 שנים בהן הקבוצה לא זכתה בתואר.
בעונת 2012/13 הודחה סיטי בשלב הבתים בליגת האלופות, איבדה את האליפות למנצ'סטר יונייטד והפסידה בגמר הגביע האנגלי. ב-13 במאי2013, כשנותרו לקבוצה שני משחקים עד לתום העונה, הודיעה מנצ'סטר סיטי על פיטוריו של מאנצ'יני משום ש"המועדון נכשל בהשגת מטרותיו השנה, מלבד העפלה לליגת האלופות בעונה הבאה".[1]
ב-30 בספטמבר 2013 חתם מאנצ'יני על חוזה לשלוש שנים כמאמן גלטאסראיי הטורקית, זאת אחרי שמאמנה לשעבר פתיח טרים פוטר לאחר חוסר הצלחתו בקבוצה. מאנצ'יני הוביל את הקבוצה למקום השני בליגה, ובתום העונה הגיע להסכמה עם ראשי המועדון על התרת חוזהו עקב חילוקי דעות.
ב-14 בנובמבר 2014 חזר המאמן לקדנציה שנייה באינטר מילאנו, זאת לאחר פיטורי המאמן הקודם, וולטר מצארי בעקבות חוסר הצלחתו בקבוצה. באוגוסט 2016 פוטר מאימון הקבוצה.
ב-1 ביוני2017 הוכרז על מינויו לתפקיד מאמן קבוצת הכדורגל זניט סנקט פטרבורג והיה שותף לאחד ההישגים הגרועים של הקבוצה מאז 2006, כשהקבוצה סיימה במקום החמישי בטבלת הליגה.
באפריל 2018 דווח כי הוא יתמנה למאמן נבחרת איטליה בכדורגל[2] ובמאי נודע כי סיכם עם ראשי התאחדות הכדורגל באיטליה לאמן את נבחרת איטליה בכדורגל.[3][4][5] ב-14 במאי 2018 מונה באופן רשמי למאמן נבחרת איטליה וחתם על חוזה לשנתיים.[5][6] תחת הדרכתו של מאנצ'יני זכתה איטליה ביורו 2020, כשהעפילה לטורניר לאחר שסיימה את שלב המוקדמות במאזן מושלם וזכתה בטורניר עם מאזן של 27 משחקים רצופים ללא הפסד. ב-13 באוגוסט 2023 התפטר במפתיע מתפקידו מאימון הנבחרת האיטלקית.