המלחמה פרצה ביוזמת פליפה השני, מלך ספרד כדי למנוע מצרפת את האפשרות לפגוע בצבא הספרדי, שהיה מוצב בארצות השפלה הספרדיות, ותכנן את הפלישה לאנגליה. המלחמה החלה כאשר הליגה הקתולית שכנעה את המלך אנרי השלישי להוציא צו איסור מוחלט על הפרוטסטנטיות, ועל הדחת אנרי מנווארה מזכותו לכתר; החלטה שהושפעה מיועצו המלכותי, אן דה גיז.
המלחמה
במהלך החלק הראשון של המלחמה, הרויאלסטים והליגה הקתולית, לא כל כך שיתפו פעולה נגד האויב המשותף, ההוגנוטים. אנרי שלח את אן דה גיז נגד נווארה, בזמן שהוא עצמו התכוון לפגוש את הצבאות הגרמניים והשווייצרים. בקרב קוטרה, הביס אנרי מנווארה את הצבא המלכותי בראשות גיז, שאף נהרג בעצמו בקרב. זה היה הניצחון הראשון לו זכו ההוגנוטים בשדה הקרב. מאידך, אנרי השלישי הצליח להביס את הגרמנים והשווייצרים שפלשו לצרפת. השווייצרים היו בעלי הברית שלו, ופלשו לצרפת על מנת לשחרר אותו מכל שעבוד, אולם אנרי התעקש כי הפלישה שלהם אינה לטובתו, והכריח אותם לחזור הביתה. מאידך, הגרמנים, בראשות פביאן הראשון, רוזן העיר דוהנה, רצו להילחם נגד דוכס גיז, אך הובסו בקרב וימורי.
הקתולים, שלא היו מרוצים מהנהגתו של המלך אנרי השלישי, ואף טענו כי הוא הזמין את הכוחות השווייצריים, הקימו ממשלה מהפכנית בפריז ופתחו במשא ומתן עם פליפה השני, מלך ספרד שמטרתו הייתה לפלוש לאנגליה ולצרפת ולהדיח את המלך. אנרי הראשון, דוכס גיז נקרא על ידי הקתולים לכבוש את פריז.
ב-12 במאי1588 נמלט המלך מפריז אחרי שהדוכס מגיז השתלט על העיר. המלך נאלץ למנות את הדוכס מגיז למפקד הראשי של הצבא המלכותי, וקרא לאספת המעמדות הצרפתית להתכנס בארמונו שבעיר בלואה (על גדות הנהר לואר). משהגיע הדוכס מגיז, הוא נרצח מיד בידי אנשי משמרו של המלך, גופתו נשרפה ואפרו הושלך אל הנהר (23 בדצמבר 1588). למחרת ניתן צו מאסר נגד ראשי הליגה הקתולית, ולואי השני הקרדינל מגיז, אחיו של הדוכס מגיז, הוצא להורג.
מאורעות אלה גרמו לכך שמרבית הצרפתים האשימו את המלך ברצח. הפגנות רחוב קראו להדחתו, והתאולוגים של סורבון, בתמיכת האפיפיורסיקסטוס החמישי, שחררו את הצרפתים משבועת האמונים למלך אנרי השלישי. המלך כרת ברית עם אנרי מלך נווארה, מנהיג ההוגנוטים, ומינה אותו ליורשו. כוחותיהם המשותפים הביסו את צבא הליגה הקתולית, והם עשו הכנות לעלות על פריז.
ב-1 באוגוסט1589 בעת שהמלך הכין את צבאו להתקפה על פריז, הוא נפצע אנושות בידי מתנקש ומת ביום המחרת. עם מותו של המלך הפך אנרי, מלך נווארה למלך צרפת מבחינה רשמית, אולם הליגה הקתולית של צרפת (עם תמיכה מבחוץ, בעיקר ממלך ספרד) הייתה חזקה דיה כדי להכריח אותו לסגת צפונה כדי לקבל עזרה מאנגליה.
אחרית דבר
ב-21 בספטמבר 1589 ניצח אנרי את צבא הליגה הקתולית בקרב ארק, שהתחולל ליד חופי התעלה. אליזבת הראשונה, מלכת אנגליה שלחה לו אנשי צבא, זהב ואספקה. בתגובה, פליפה השני הפנה את חיל המשלוח הספרדי בפלנדריה לעזרת הליגה הקתולית. ב-14 במרץ1590 התחולל קרב איברי, שבו המלך אנרי הביס שוב את צבא הליגה הקתולית. אולם, למרות ניצחונותיו אלה לא הצליח לכבוש את פריז.