מאז 29 בנובמבר1268 לא ישב אפיפיור על הכס הקדוש, בגלל חילוקי דעות שנתגלעו בין הקרדינלים הצרפתים לבין הקרדינלים האיטלקים. בגלל המצב הפוליטי, כל צד רצה באפיפיור בן ארצו. הקיפאון הגיע לקיצו כאשר אנשי ויטרבו הסירו את הגג מעל הבית שבו התכנסו הקרדינלים "כדי לאפשר להשפעות אלוהיות לכוון ביתר קלות את דיוניהם", ומנעו מהם כל מזון מלבד לחם ומים. שלושה ימים מאוחר יותר נבחר לאפיפיור תבאלדו ויסקונטי, שאם כי היה איטלקי, זכה באמונם של מלכי צרפת ואנגליה.
הקרדינלים קיוו שיעשה ככל שביכולתו כדי להציל את ארץ הקודש מידי המוסלמים. הוא אימץ לעצמו את השם גרגוריוס העשירי, ולפני שעזב את עכו נשא דרשה שבה אמר: "אם אשכחך ירושלים תשכח ימיני. תדבק לשוני לחיכי אם לא אעלה את ירושלים על ראש שמחתי", על פי תהילים קל"ז, פסוקים ה' - ו'. במכתב אל הנסיך אדוארד, שהיה עדיין בעכו, הוא תיאר את מסעו לוויטרבו, ובמכתב אל פיליפ השלישי, מלך צרפת הוא האיץ במלך לשלוח עזרה לצלבנים בארץ ישראל.
ב-1271, מיד אחרי שנבחר, קיבל מכתב מקובלאי חאן, שליט מונגוליה (ששלט גם בסין) שבו נתבקש האפיפיור לשלוח לו 100 מיסיונרים ושמן מן המנורה שבכנסיית הקבר הקדוש בירושלים. גרגוריוס העשירי שלח לקובלאי חאן שני כמרים, ושמן ומתנות אחרות באמצעות מרקו פולו ואביו ודודו של מרקו, שהגיעו לסין ב-1274.
ב-7 באוקטובר1272 חתם גרגוריוס העשירי על בולה שלפיה פרש את הגנתו על כל היהודים שנמצאו תחת שלטון הנוצרים. בהתאם לבולה זו נאסר על הנוצרים לאלץ את היהודים להתנצר.
כמו כן, הוא הורה להוסיף לכל בולת הגנה יהודית סעיף נגד עלילות דם.[1]
בתחילת 1274, באמצעות גאורגיוס אקרופוליטיס, נוהלו שיחות עם האימפריה הביזנטית על איחוד כנסיות. בסופו של דבר המגעים לא הגיעו להסכמה מלאה. ב-1 במאי 1274 כינס גרגוריוס העשירי את מועצת הכנסייה השנייה של ליון, שבה הכריז על מסע צלב חדש, ועל גיוס אמצעים למימונו בצורת מיסים שיוטלו על כל המאמינים ברחבי אירופה (18 במאי של אותה שנה). הוא קיבל הבטחה מקיסר האימפריה הביזנטית כי יעשה ככל שביכולתו לסייע להצלחת משימה זו. ב-1275, פיליפ השלישי מלך צרפת, ודודו, שארל הראשון, מלך נאפולי וסיציליה, הכריזו על השתתפותם במסע הצלב. אך כל אלה היו לשווא בגלל מותו של גרגוריוס העשירי בינואר 1276.
