פרנסואה דה מונמורנסי לחם לצד הקתולים בקרב דרה (19 בדצמבר1562) שהיה הקרב הראשון במלחמות הדת בצרפת. אך היריבות בינו לבין בית גיז התגברה עד כדי דין ודברים וקרבות רחוב בפריז ב-1565 נגד שארל, קרדינל לורן, אחיו של פרנסואה, הדוכס מגיז. ב-1570, כמושל פריז, ניסה ללא הצלחה לשכנע את ההמון הפריזאי לתמוך בשלום סן-ז'רמן-אן-לה, שכלל ויתורים להוגנוטים.
ב-1572 נשלח אל אליזבת הראשונה, מלכת אנגליה כדי לחתום על ברית בין ממלכת צרפת לבין ממלכת אנגליה, וקיבל שם את אות מסדר הבירית (מסדר אבירים אנגלי). כאשר שב לפריז היה מאוד לא פופולרי בעיני ההמון הפריזאי. באי יכולתו להשתלט על ההמון שהתקומם נגד נישואי אנרי מלך נווארה ההוגנוטי למרגריט דה ולואה הקתולית, נאלץ פרנסואה דה מונמורנסי להתפטר מתפקידו כמושל פריז, מה שהותיר את שדה הפעולה בידי בית גיז. מאורעות אלה הביאו לטבח ליל ברתולומאוס הקדוש שהחל ב-24 באוגוסט1572.
ב-1574, המלך שארל התשיעי איפשר לפרנסואה דה מונמורנסי לתפוס את מקומו בחצר המלכות, אך היריבות עם בית גיז גרמה לו לנטוש אותה שוב. משום שלא נותר לו דבר להפסיד, הצטרף לקשר של פרנסואה, דוכס אנז'ו, נגד בית המלוכה. הקשר נתגלה והוא נעצר ונכלא בבסטיליה.
הוא השתחרר מכלאו ב-1575, ומאז התגורר בארמונו שבו נפטר ב-1579. פרנסואה דה מונמורנסי נקבר בכנסיית סן מרטן דה מונמורנסי בחבל איל-דה-פראנס.
